天然产物MPC1001母核的合成研究

发布时间：2017-08-27 02:34

  本文关键词：天然产物MPC1001母核的合成研究

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【摘要】：MPC1001是从真菌菌株中分离得到的天然产物,它是一种15元大环内酯类抗生素,不但具有抗真菌活性,同时也具有显著的抑制人肿瘤细胞增殖的活性,尤其是对于诱导肿瘤细胞系HCT 116凋亡的效果十分明显。因其优秀的抗癌活性,关于MPC1001全合成的研究也从未间断,然而,至今仍未有完成MPC1001全合成的报道。截止目前,仅有MPC1001结构片段,以及类似物Aranotin、Acetylaranotin和MPC1001B的全合成的报道。这些工作对MPC1001的全合成有一定的借鉴意义。本课题以天然产物MPC1001的核心骨架片段3为研究对象。先后尝试的多种合成方案,均获得了MPC1001的关键中间体,为进一步推进MPC1001的全合成提供了新的方法和思路。其中策略一是通过吡咯环上的Cope重排反应构建二氢氧杂卓并吡咯环的母核结构,路线一以(L)-焦谷氨酸为起始原料,通过甲酯化、氨基的保护、羰基还原构建吡咯环结构前体,经Sonogashira偶联反应、炔基还原、环氧化、Wittig反应等步骤合成Cope重排反应的前体,闭环后连接支链,以达到最终合成15元内酯环的结构。目前已成功制得环氧化前体化合物,但其后的环氧化反应条件遇到一定困难。策略二是构建直链的Cope重排前体,在制得二氢氧杂卓环后再连接吡咯环、二酮哌嗪结构,最终合成15元内酯环。该路线已克服了路线一中环氧化的难题,但进一步的双烯构建仍待解决。策略三拟使用另一种更简单的直链双烯前体,同样是通过Cope重排发生七元氧杂卓环关环后再连接吡咯环、二酮哌嗪结构,从而完成MPC1001的合成。此路线已成功制得二氢氧杂卓的结构,如何快速连接吡咯环和二酮哌嗪结构正在研究中。本课题的研究成果为MPC1001的全合成提供了重要的理论和实验基础,有望通过后续工作完成MPC1001的全合成。
【关键词】：MPC1001 全合成 抗癌 Cope重排
【学位授予单位】：重庆大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要3-4
• ABSTRACT4-8
• 英文缩略词8-10
• 1 绪论10-32
• 1.1 引言10-14
• 1.1.1 新药研发与天然产物10-12
• 1.1.2 全合成的意义12-14
• 1.2 文献综述14-29
• 1.2.1 MPC1001家族的发现与生物活性14-16
• 1.2.2 MPC1001母核结构及其类似物16-17
• 1.2.3 生物合成研究17-18
• 1.2.4 MPC1001母核合成策略18-29
• 1.3 本章小结-课题的提出目的与意义29-32
• 2 MPC1001核心骨架的构建方案一32-40
• 2.1 方案一逆合成分析32-33
• 2.2 方案一合成路线设计33-38
• 2.2.1 合成路线33-36
• 2.2.2 环氧化反应的尝试36-38
• 2.3 本章小结38-40
• 3 MPC1001核心骨架的构建方案二40-46
• 3.1 方案二逆合成分析40-41
• 3.2 方案二合成路线设计41-43
• 3.2.1 合成路线41-42
• 3.2.2 双烯化合物的制备尝试42-43
• 3.3 本章小结43-46
• 4 MPC1001核心骨架的构建方案三46-50
• 4.1 方案三逆合成分析46-47
• 4.2 方案三合成路线设计47-48
• 4.3 后续计划48-49
• 4.4 本章小结49-50
• 5 实验部分50-70
• 5.1 仪器及实验耗材50-55
• 5.1.1 实验仪器50-53
• 5.1.2 实验药品53-55
• 5.2 路线一关键中间体的制备及部分化合物表征55-60
• 5.2.1 化合物R1-1 的制备55
• 5.2.2 化合物R1-2 的制备55-56
• 5.2.3 化合物R1-3 的制备及表征56
• 5.2.4 化合物R1-4 的制备及表征56-57
• 5.2.5 化合物R1-5 的制备及表征57
• 5.2.6 化合物R1-6 的制备及表征57-58
• 5.2.7 化合物R1-11的制备及表征58
• 5.2.8 化合物R1-12的制备及表征58-59
• 5.2.9 化合物R1-3′的制备59
• 5.2.10 化合物R1-12′的制备59-60
• 5.3 路线二关键中间体的制备及部分化合物表征60-64
• 5.3.1 化合物R2-2 的制备60
• 5.3.2 化合物R2-3 的制备及表征60
• 5.3.3 化合物R2-4 的制备及表征60-61
• 5.3.4 化合物R2-5 的制备及表征61
• 5.3.5 化合物R2-13的制备及表征61-62
• 5.3.6 化合物R2-6 的制备及表征62
• 5.3.7 化合物R2-7 的制备及表征62-63
• 5.3.8 化合物R2-8 的制备及表征63
• 5.3.9 化合物R2-9 的制备及表征63-64
• 5.3.10 化合物R2-10的制备64
• 5.4 路线三关键中间体的制备及部分化合物表征64-70
• 5.4.1 化合物R3-2 的制备64
• 5.4.2 化合物R3-3 的制备及表征64-65
• 5.4.3 化合物28的制备及表征65
• 5.4.4 化合物R3-5 的制备及表征65-66
• 5.4.5 化合物R3-6 的制备及表征66
• 5.4.6 化合物R3-7 的制备及表征66-67
• 5.4.7 化合物R3-8 的制备及表征67
• 5.4.8 化合物R3-9 的制备及表征67-68
• 5.4.9 化合物R3-10的制备及表征68-70
• 6 总结70-72
• 致谢72-74
• 参考文献74-80
• 附录 部分化合物谱图80-99

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