放射增敏剂YABQ原料药的质量标准研究

发布时间：2017-09-02 22:04

本文关键词：放射增敏剂YABQ原料药的质量标准研究

【摘要】：癌症已成为威胁人类生命健康和安全的重要杀手,目前放疗是主要治疗手段。国内外学者经过长期研究发现了一种化学物质即放射增敏剂,不但可以提高癌细胞放射增敏性,又不会损伤人体的造血系统和免疫功能。苯并三嗪衍生物YABQ作为新型的放射增敏剂,结构上除掉硝基,母核不再是一个五元含氮环,大大降低了毒副作用,化学结构独特和新颖;苯并三嗪衍生物YABQ在经很短的时间,低剂量的辐射,即可改善乏氧细胞的敏感性,提高查杀肿瘤细胞的能力,疗效好且有双重作用。本文建立了苯并三嗪衍生物YABQ的含量测定方法。药品质量检验标准分析,其目的是证明测试方法满足试验要求。药品质量标准-需要分析方法的验证。在本研究中,分别从物理和化学性质、鉴别、含量测定、有关物质分析、有机溶剂残留量、稳定性研究等方面对放射增敏剂YABQ进行质量控制,为苯并三嗪衍生物YABQ的包装、运输、储存和生产质量控制提供科学依据。1理化性质和检查对YABQ性状、溶解度、引湿性、熔点等进行了检查,根据《中国药典》附录要求,对三批样品(批号:20140410、20140416、20140424)进行了无机检查,结果表明,三批YABQ样品的氯化物、重金属、砷盐等检测结果均符合药典规定。2五种YABQ鉴别方法的建立建立了苯并三嗪衍生物YABQ的五种鉴别方法:UV、HPLC、HPLC-ELSD、LC-MS,TLC(薄层色谱法)对YABQ原料药三批样品(批号:20140410、20140416、20140424)和对照品进行了鉴别。结果表明,三批YABQ样品与对照品均显示为同一种物质。3含量测定分析方法的建立对HPLC-DAD和HPLC-ELSD(高效液相色谱与蒸发光散射联用)测定放射增敏剂YABQ含量的分析方法进行了比较。结果表明,HPLC-ELSD峰形不容易控制,在峰顶部容易分叉,优化了气流和温度,降低了浓度,由于仪器设计的缺失,没有多大改变;而HPLC-DAD(高效液相色谱法)出峰峰形好,方法重现性好,且操作简单、成本低,最后原料药YABQ的含量测定分析方法-决定采用HPLC-DAD。建立了放射增敏药苯并三嗪衍生物YABQ含量测定的HPLC法,色谱条件:Diamonsil C18(250 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱;流动相(甲醇:22%,0.1%甲酸:78%);检测波长:266nm,流速:1mL/min,柱温:30℃,进样体积:10μL。该方法学验证测试的结果:YABQ检测限8ng,定量限是24ng,7?84μg/m L(r=0.9992)的线性范围,该方法的仪器、日内、日间精密度和重复性的RSD值均不大于2%。结果表明,该方法可以被用于测定苯并三嗪衍生物YABQ的含量。本品含量按干燥品计算应当不低于98.0%。4有关物质分析通过HPLC分析建立了放射增敏剂苯并三嗪衍生物YABQ有关物质的测定方法,研究考察了加酸、碱、氧化、高温和光照条件下对放射增敏剂YABQ的影响。结果显示,苯并三嗪衍生物YABQ在高温和光照条件下稳定没有新的降解产物。在强酸,强碱和30%的过氧化氢的条件下有降解产物,通过HPLC分析降解产物和主峰YABQ有较好的分离(分离度大于1.5)。采用HPLC,LC-MS对原料药中的有关物质进行分析,根据质谱的分子离子碎片进行了合理的解释,推断了合成中含有的有关物质。5残留溶剂分析方法的建立建立了放射增敏剂苯并三嗪衍生物YABQ中残留溶剂丙酮、吡啶和四氢呋喃的顶空毛细管气相色谱(HS-GC)法。色谱条件:DB-WAX(30m×0.45mm,0.85μm)毛细管柱;柱温:初始温度50℃,维持6min,随后以35℃/min升至200℃,维持10min;气化室温度:200℃;FID检测器温度:250℃;载气:高纯氮;柱流量:3.5m L/min;柱头压力:4psi;分流比为10:1;空气流速:330m L/min;氢气流速:40m L/min;辅助气流速:18m L/min;顶空瓶温度:70℃;定量环温度:80℃;传送带温度:90℃;顶空瓶加热时间:10min。结果显示:丙酮、吡啶和四氢呋喃在考察浓度范围内完全分离且线性关系良好,平均回收率95%-105%,本品中吡啶和四氢呋喃残留未检出,丙酮的残留量在药典规定范围内。6稳定性研究6.1影响因素试验高温(60℃)、高湿(92.5%±5%)和强光照射(4500lx±500lx)开口放置10天条件下,在第五天、第十天分别抽样检测,研究YABQ药物的稳定性、观察YABQ稳定性的影响因子和可能存在的降解途径和降解产物。结果表明,苯并三嗪衍生物YABQ原料药在高温、高湿和强光照射试验条件下,外观和有关物质含量10天内稳定未见明显变化。6.2加速试验取YABQ原料药三批样品(批号:20140410、20140416、20140424),模拟商业包装,加速试验条件下(40℃±2℃、75%±5%相对湿度)放置,分别在零月、一月二月、三月、六月采样测试考察YABQ稳定,结果表明,苯并三嗪衍生物原料药YABQ加速试验六个月稳定。6.3长期试验取YABQ原料药三批样品(批号:20140410、20140416、20140424),模拟市售条件,在试验条件25℃±2℃,60%±10%相对湿度下放置,分别于0、3、6、9、12、18、24、36月取样测定观察YABQ稳定性,为药物的有效期限提供依据。结果显示,苯并三嗪衍生物原料药YABQ在6个月的长期试验条件下稳定。测试分析的进一步实验仍在进行之中。7小结药物质量标准研究是以国家《新药审批办法》要求来制定的。本文建立了YABQ的含量测定方法,推断了有关物质,同时通过方法学考察,证明了其建立的方法符合含量测定要求,并对YABQ进行了稳定性研究,对残留溶剂进行了测定,为新药YABQ的注册申报奠定了基础。
【关键词】：含量测定 有关物质 有机残留 稳定性
【学位授予单位】：中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R927.2
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