基于氧化石墨烯的磁性原位水凝胶的制备及其体内抗肿瘤活性研究

发布时间：2017-09-05 08:24

  本文关键词：基于氧化石墨烯的磁性原位水凝胶的制备及其体内抗肿瘤活性研究

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【摘要】：氧化石墨烯(graphene oxide,GO)具有较大的比表面积、良好的生物相容性,已在生物医学领域引起广泛关注。本课题制备了一种基于氧化石墨烯的磁性原位水凝胶,并结合外加交变磁场(Alternating magnetic field,AMF)进行肿瘤热化疗研究。首先,通过水热合成法将四氧化三铁纳米粒(Ferroferric oxide nanoparticles,IONP)和水溶性聚合物聚乙烯亚胺(Polyethylene imine,PEI)接枝到GO表面,合成一种具有超顺磁性和良好的水分散性的磁热治疗剂(GO/IONP/PEI)。采用FT-IR、TEM、磁滞曲线、磁-热转换效应、粒径与电位测定等对其进行表征。并将抗肿瘤药物盐酸阿霉素(Doxorubicin hydrochloride,DOX)利用π-π堆积负载于GO/IONP/PEI上。然后,以壳聚糖(Chitiosan,CS)和β-甘油磷酸钠(Sodiumβ-glycerophosphate,β-GP)为主要材料制备具有温度敏感性、生物可降解性的空白水凝胶(CS/β-GP-Gel)。将负载DOX的GO/IONP/PEI与CS/β-GP-gel物理混合,即制成一种新型的载药系统——基于磁性氧化石墨烯的原位凝胶(GO/IONP/PEI-DOX-Gel)。以载药率、胶凝时间、胶凝温度等为指标,筛选其凝胶的最佳处方工艺,并进行体外释放度试验。最后,以S180荷瘤小鼠为模型,进行GO/IONP/PEI-DOX-Gel的体内药动学研究;结合外加交变磁场(Alternating magnetic field,AMF),进行GO/IONP/PEI-DOX-Gel体内抗肿瘤活性和组织分布学研究。实验结果显示,GO/IONP/PEI纳米复合材料具有超顺磁性和良好的水分散性,具有良好的磁-热转换效应,可用作肿瘤磁热治疗剂。GO/IONP/PEI-DOX-Gel的胶凝温度为38℃,释药速度在42℃条件下高于37℃,pH5.0条件下高于pH7.2,显示GO/IONP/PEI-DOX-Gel具有温度和pH依赖性的释药特征。体内药物代谢动力学试验结果显示,相对于DOX溶液组,GO/IONP/PEI-DOX-Gel半衰期延长2.75倍,AUMC增长2倍,提高了DOX的生物利用度,并延长DOX的体内作用时间,。组织分布试验结果显示GO/IONP/PEI-DOX-Gel通过瘤内注射,可显著增加肿瘤组织的药物浓度,并延长药物在肿瘤组织的滞留时间。药效学试验结果显示,GO/IONP/PEI-DOX-Gel可抑制肿瘤细胞的生长,结合AMF后,相对瘤体积从1.25降低至0.5,瘤重从0.2g降低至0.1g,肿瘤抑制作用明显增强。病理学研究结果显示GO/IONP/PEI-DOX-Gel结合AMF对肿瘤组织的破坏作用较强而对正常组织无明显毒性。以上体内外结果表明,GO/IONP/PEI-DOX-Gel结合AMF可提高DOX的抗肿瘤效果,并降低化疗药物对正常组织的毒性,可为肿瘤的临床治疗提供一定的理论基础。
【关键词】：氧化石墨烯 盐酸阿霉素 交变磁场 壳聚糖 原位水凝胶
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R943;R96
【目录】：

• 摘要4-6
• Abstract6-14
• 前言14-16
• 第一章磁性氧化石墨烯的合成及其理化性质考察16-24
• 1 实验材料16-17
• 1.1 仪器设备16-17
• 1.2 药品试剂17
• 2 实验方法17-19
• 2.1 磁性氧化石墨烯（GO/IONP/PEI）的合成17-18
• 2.2 GO含量测定方法的建立18
• 2.3 磁性氧化石墨烯（GO/IONP/PEI）的表征18-19
• 3 实验结果与讨论19-23
• 3.1 GO标准曲线19
• 3.2 磁性氧化石墨烯（GO/IONP/PEI）的表征19-23
• 4 本章小结23-24
• 第二章 GO/IONP/PEI-DOX-Gel的制备及其理化性质考察24-38
• 1 实验材料24-25
• 1.1 仪器设备24-25
• 1.2 药品试剂25
• 2 实验方法25-28
• 2.1 盐酸阿霉素（DOX）含量测定方法的建立25-26
• 2.2 载体载药方法的考察26-27
• 2.3 空白温敏水凝胶的制备与处方筛选27
• 2.4 GO/IONP/PEI-DOX-Gel制剂的制备27-28
• 2.5 GO/IONP/PEI-DOX-Gel制剂的性质考察28
• 2.6 GO/IONP/PEI-DOX-Gel制剂体外释药的考察28
• 3 实验结果与讨论28-37
• 3.1 盐酸阿霉素（DOX）含量测定结果28-30
• 3.2 载体载药方法的考察30-31
• 3.3 空白温敏水凝胶处方筛选31-32
• 3.4 GO/IONP/PEI-DOX-Gel制剂的性质考察32-33
• 3.5 GO/IONP/PEI-DOX-Gel制剂体外释药试验33-37
• 4 本章小结37-38
• 第三章 GO/IONP/PEI-DOX-Gel的药动学研究38-48
• 1 实验材料38-39
• 1.1 仪器设备38
• 1.2 药品试剂38-39
• 1.3 实验动物39
• 1.4 实验试剂的配制39
• 2 实验方法39-42
• 2.1 DOX含量测定方法的建立39-40
• 2.2 动物模型的建立40
• 2.3 血液样品的前处理40
• 2.4 方法学考察40-41
• 2.5 给药方式及血浆的采集41
• 2.6 数据处理41-42
• 3 实验结果与讨论42-46
• 3.1 DOX荧光扫描结果42
• 3.2 方法学考察结果42-45
• 3.3 小鼠体内的药动学实验结果45-46
• 4 本章小结46-48
• 第四章 GO/IONP/PEI-DOX-Gel的组织分布研究48-60
• 1 实验材料48-49
• 1.1 仪器设备48
• 1.2 药品试剂48-49
• 1.3 实验动物49
• 1.4 实验试剂的配制49
• 2 实验方法49-52
• 2.1 高效液相色谱条件49
• 2.2 动物模型的建立49-50
• 2.3 实验分组与样品的采集50
• 2.4 组织样品的处理50
• 2.5 方法学考察50-51
• 2.6 荷瘤小鼠活体荧光成像试验51-52
• 3 实验结果与讨论52-58
• 3.1 方法学考察结果52-56
• 3.2 药物在荷瘤小鼠体内各组织分布特点56-57
• 3.3 荷瘤小鼠活体荧光成像结果57-58
• 4 本章小结58-60
• 第五章 GO/IONP/PEI-DOX-Gel的药效学研究60-69
• 1 实验材料60-61
• 1.1 仪器设备60
• 1.2 药品试剂60
• 1.3 实验动物60-61
• 1.4 实验试剂的配制61
• 2 实验方法61-62
• 2.1 动物模型的建立61
• 2.2 实验分组与操作61
• 2.3 荷瘤小鼠生命质量的考察61-62
• 2.4 小鼠各组织毒性的考察62
• 3 实验结果与讨论62-68
• 3.1 GO/IONP/PEI-DOX-Gel对小鼠生命质量的影响62-66
• 3.2 病理学考察66-68
• 4 本章小结68-69
• 全文总结69-72
• 参考文献72-76
• 个人简历76-77
• 致谢77

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