选择性PTP1B抑制剂的设计与合成

发布时间：2017-09-08 21:32

  本文关键词：选择性PTP1B抑制剂的设计与合成

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【摘要】：目的:糖尿病是一种代谢性疾病,特征为慢性高血糖,诱因是胰岛素敏感性下降或是胰岛素不足。随着人们的生活水平的提高,糖尿病患者剧增,使糖尿病成为威胁人类健康的重要疾病。糖尿病患者现今已经达到3亿人,而患者的人数还在不断地激增,预计15年以后,患者的人数将超过5亿人,而因糖尿病致死的患者将超过1千万。到目前为止,发现了许多与糖尿病发病相关的酶和受体,发现这些目标为糖尿病药物的研究打下了坚实的基础。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)可通过胰岛素受体及其底物的去磷酸化来负调控胰岛素的信号转导,使胰岛素作用减弱。对PTP1B选择性小分子抑制剂的研究为抗糖尿病药物发展的提供了一个新的广阔的前景。本实验的研究目的是获得选择性PTP1B抑制剂,为研发新型抗糖尿病药物提供思路。方法:通过对比PTP1B受体和TCPTP受体的结构特征,获得选择性PTP1B抑制剂的结构特征,据此特征及分子类药性及合成的可行性,从ZINC-drug-like数据库中选取结构片段组建化合物库,利用CADD技术,应用薛定谔2009软件中的Glide模块将PTP1B的晶体结构做为对接受体,对所建立的化合物库进行虚拟筛选。通过检索Beilstein数据库,查阅相关文献,对虚拟筛选出的理论活性较好的化合物进行有机合成研究。以廉价易得的有机化合物为起始原料,经过格瓦尔德反应、亲核取代反应等合成小分子化合物。通过核磁共振氢谱和质谱等技术对化合物结构进行表征,其活性测试实验正在进行中。结果:通过对所建立的PTP-1B靶点化合物库进行虚拟筛选,得到潜在的PTP1B选择性抑制剂。对接结果显示它们可与PTP1B靶点重要残基形成氢键和疏水作用,推测其具有潜在的抑酶活性,可以作为针对PTP1B靶点的目标化合物。最后通过有机合成得到19个目标化合物。结论:本研究以PTP1B为药物作用靶标,设计了一系列潜在的PTP1B选择性抑制剂。目标化合物能与PTP1B的第二结合位点的残基形成疏水作用,可以提高抑制剂的选择性,这与已有的报道吻合。本论文的工作为发现具有深入研究价值的药物先导化合物奠定了基础。
【关键词】：糖尿病 选择性 PTP1B 抑制剂 计算机辅助药物设计 合成
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 中文摘要4-5
• Abstract5-9
• 缩略语/符号说明9-10
• 前言10-15
• 研究现状、成果10-13
• 研究目的、方法13-15
• 一、化合物的设计15-23
• 1.1 材料与方法15-18
• 1.1.1 靶点的选择和活性位点分析15-16
• 1.1.2 分子库建立及虚拟筛选16-17
• 1.1.3 对接方法的验证17
• 1.1.4 靶点蛋白的准备17
• 1.1.5 配体的准备17-18
• 1.1.6 虚拟筛选18
• 1.2 结果及讨论18-22
• 1.2.1 对接方法验证18
• 1.2.2 虚拟筛选18-22
• 1.3 小结22-23
• 二、化合物的合成23-44
• 2.1 合成材料与方法23-26
• 2.1.1 仪器与试剂23-24
• 2.1.2 目标化合物的合成路线24-26
• 2.2 合成实验部分26-31
• 2.2.1 目标化合物的合成26-31
• 2.3 实验结果31-41
• 2.4 讨论41-43
• 2.4.1 有关Gewald反应41-43
• 2.5 小结43-44
• 全文结论44-45
• 参考文献45-52
• 发表论文和参加科研情况说明52-53
• 附录53-78
• 综述 蛋白酪氨酸磷酸酶 1B抑制剂的研究进展78-93
• 参考文献89-93
• 致谢93

【共引文献】

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本文编号：816444