8-硝基-5-芳基苯酰胺—喹唑啉类抗血管生成抑制剂的合成及抗肿瘤活性

发布时间：2017-09-11 07:08

  本文关键词：8-硝基-5-芳基苯酰胺—喹唑啉类抗血管生成抑制剂的合成及抗肿瘤活性

  更多相关文章： VEGFR-2激酶 异喹啉亚胺 酰胺 喹唑啉 抗肿瘤活性

【摘要】：癌症是严重威胁人类健康与生命的头号杀手疾病。肿瘤的生长、增殖、转移等生理过程很大程度上依赖于新生血管提供必要的营养物质,切断新生血管阻断肿瘤细胞的营养供给可以阻止恶性肿瘤细胞的生长。因此,新生血管已经成为一个新的抗癌药物作用的重要方向。肿瘤细胞依靠自身分泌的VEGF(血管内皮生长因子)作用于血管皮外的主要受体VEGFR-2,刺激和诱导新生血管的大量形成和生长。因此,VEGF和受体、VEGFR-2成为令人关注的肿瘤细胞治疗和药物研发的新靶点。当前抗肿瘤药物研究的热点工作就是寻找具有新颖结构的VEGFR-2抑制剂类药物分子。 1、基于课题组前期发现的异喹啉亚胺类化合物的抗肿瘤活性及索拉菲尼临床药物的三片段结构,本课题拟设计合成一类以异喹啉亚胺为母核的三片段型VEGFR-2激酶抑制剂化合物： 2、以三片段VEGFR-2激酶蛋白抑制剂小分子化合物及具有药理活性的酰胺类化合物为先导结构,建立了一条8-硝基-5-芳基苯酰胺喹唑啉类抗血管生成抑制剂化合物的合成路线。合成从易得原料苯二胺类化合物1出发,经Boc保护得到化合物2,化合物2与芳酰氯3反应,生成具有酰胺结构的化合物4,再用TFA脱保护后生成化合物5；母核结构4-羟基-8-硝基-5-氯-喹唑啉6再与化合物5进行取代反应,最后得到具有新颖结构的喹唑啉类三片段VEGFR-2激酶蛋白抑制剂化合物 该合成路线具有原料易得、操作简便、条件温和及后处理简单等优点。以该路线合成了23个未见文献报道的VEGFR-2激酶蛋白抑制剂小分子化合物库7a-7w,其结构都得到了红外、氢谱、碳谱以及质谱等波谱数据的证实。 3、对所制备的小分子化合物以鸡胚体内血管生成模型法进行了酪氨酸激酶蛋白抑制活性试验。结果表明7c、7d、7e、7l、7m、7o、7p、7q等化合物具有良好的抗血管生成活性,IPP定量分析结果表明化合物7I、7o的抗血管生成抑制率高于阳性对照药苏尼替尼。 4、对上述化合物进行了抗肿瘤细胞毒活性试验,发现大多数化合物对肠癌细胞(HCT-116)和结肠癌细胞(SW480)都具有一定的抑制活性。其中,化合物7q、7o具有与阳性对照药DDP相近的细胞毒活性。
【关键词】：VEGFR-2激酶 异喹啉亚胺 酰胺 喹唑啉 抗肿瘤活性
【学位授予单位】：云南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914;O621.3
【目录】：

• 摘要3-5
• Abstract5-7
• 目录7-9
• 第一章 VEGFR-2 酪氨酸激酶抑制剂研究概述9-30
• 1.1 肿瘤9-10
• 1.2 抗肿瘤10-11
• 1.3 VEGF的结构与作用11-12
• 1.4 VEGFR的结构与作用12-13
• 1.5 VEGFR-2的结构与作用13-14
• 1.6 小分子化合物在抗癌症中的应用14-15
• 1.7 目前酪氨酸激酶蛋白抑制剂的发展状况15-17
• 1.8 现阶段抗肿瘤药物简述17-29
• 1.8.1 吲哚化合物类17
• 1.8.2 2-吲哚酮化合物类17-19
• 1.8.3 喹啉化合物类19-21
• 1.8.4 喹唑啉化合物类21-22
• 1.8.5 芳基哒嗪类化合物类22-23
• 1.8.6 三嗪类化合物23-24
• 1.8.7 双取代脲类化合物24-25
• 1.8.8 吲唑类化合物25-26
• 1.8.9 嘧啶衍生物类化合物26-28
• 1.8.10 噻、VA唑类化合物28
• 1.8.11 其他种类化合物28-29
• 1.9 总结及展望29-30
• 第二章 VEGFR-2 激酶蛋白小分子抑制剂设计、合成30-51
• 1 论文构想背景30-36
• 1.1 异喹啉亚胺类30-33
• 1.2 芳基酰胺喹唑啉类33-36
• 2 VEGFR-2激酶抑制剂化合物库的合成36-51
• 2.1 异喹啉亚胺衍生物合成路线设计36-43
• 2.1.1 反应条件筛选39-43
• 2.2 苯酰胺喹唑啉类化合物合成路线设计43-51
• 2.2.1 反应条件筛选44-51
• 第三章 抗肿瘤实验以及实验结果探讨51-59
• 1、苯酰胺喹唑啉抗肿瘤活性研究51-58
• 1.1 化合物抗血管生成研究51-53
• 1.1.1 实验目的51
• 1.1.2 实验方法51
• 1.1.3 主要的仪器51
• 1.1.4 主要的材料及试剂51
• 1.1.5 实验步骤51-52
• 1.1.6 实验结果52-53
• 1.2 化合物体外细胞水平抗HCT-116、SW480活性实验研究53-55
• 1.2.1 实验原理54
• 1.2.2 实验方法54-55
• 1.3 测试结果55-56
• 1.4 关于小分子抑制活性结果讨论与构效分析56-58
• 2 工作总结58
• 3 后期展望58-59
• 第四章 实验部分59-75
• 1 实验药品及器材59
• 2 实验数据59-75
• 参考文献75-83
• 附录83-130
• 硕士期间发表论文情况130-131
• 致谢131

【共引文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 刘文虎;曹弟勇;刘毅;;小分子血管内皮细胞生长因子受体激酶抑制剂研究进展[J];国际药学研究杂志;2013年02期

2 尹彦冰;裴爽;尹官武;;几种杂环烯酮缩胺类化合物的合成方法研究[J];高师理科学刊;2015年01期

3 王利;;表皮生长因子受体抑制剂吉非替尼的研究进展[J];安徽医学;2015年01期

4 李光远;于德新;;VEGF与肾细胞癌研究进展[J];临床泌尿外科杂志;2009年01期

5 崔建国;刘亮;甘春芳;肖琦;黄燕敏;;芳(杂)环甾体化合物的合成及生理活性研究[J];化学进展;2014年Z1期

6 刘朝俊;李军涛;刘慧;;2型糖尿病与乳腺癌关系的研究进展[J];中华肿瘤防治杂志;2013年12期

7 解放;刘帅;刘征;牛志宏;;NOV基因与Ki-67、VEGF、p27和COX-2在肾透明细胞癌中的相关性[J];山东大学学报(医学版);2013年10期

8 沈飞琼;魏素菊;;VEGF-C及其受体VEGFR-2/3与肺癌关系的研究进展[J];实用癌症杂志;2013年04期

9 李涵;崔慧斐;;肝素在肿瘤治疗中的应用[J];生命的化学;2014年01期

10 李伊培;郗永义;张连成;高丽华;邵勇;刘羽;潘芸;高招刚;胡显文;陈惠鹏;张嵘;;抗VEGF/VEGFR靶向肿瘤血管药物的研究进展[J];现代生物医学进展;2014年16期

中国博士学位论文全文数据库 前8条

1 杨鹰;乙酰肝素酶在卵巢癌血管生成中的作用及姜黄素抑制卵巢癌微血管内皮细胞生长实验研究[D];第三军医大学;2007年

2 陈钟;人促血液血管细胞生成素对内皮细胞增殖功能的影响及其机制的研究[D];中国协和医科大学;2008年

3 王济;羟基红花黄色素A对异常增殖人脐静脉内皮细胞的抑制作用及其信号转导机制研究[D];北京中医药大学;2009年

4 谢进文;吲哚啉-2-酮和小檗胺衍生物的设计、合成及其生物活性研究[D];浙江大学;2009年

5 余富朝;分子多样性类天然杂环化合物的设计合成及生物活性研究[D];云南大学;2013年

6 董艳敏;几种小分子化合物通过抗血管新生抑制肿瘤生长和转移的性质与机理研究[D];华东师范大学;2011年

7 宋海霞;超声生物显微镜在早期类风湿性关节炎实验研究中的应用[D];南方医科大学;2014年

8 杨洪亮;吡啶联异VA唑及异VA唑啉类杂环衍生物的设计、合成及抗癌活性研究[D];吉林大学;2015年

中国硕士学位论文全文数据库 前10条

1 孙伟;VEGF及GST-π在肾癌中的表达及临床意义[D];苏州大学;2011年

2 李光远;男性精母细胞减数分裂遗传重组研究[D];安徽医科大学;2009年

3 马婷;苯并咪唑-2-甲酰胺和1，，4-二氢异喹啉-3-酮类衍生物的设计合成和抗肿瘤活性筛选[D];浙江大学;2010年

4 李永丽;肺癌患者血清VEGF-D、VEGFR-2水平及临床意义[D];兰州大学;2013年

5 刘旭倩;人牙龈成纤维细胞诱导分化为血管内皮样细胞的研究[D];河北医科大学;2013年

6 应帅;乳腺癌耐药蛋白BCRP高表达细胞株的构建及黄酮类化合物逆转耐药性的研究[D];浙江理工大学;2013年

7 樊娟;双环吡啶酮类杂环化合物的简捷合成[D];云南大学;2013年

8 刘昔敏;茚并双环吡咯及2-取代茚酮杂环烯酮缩胺的合成研究[D];云南大学;2013年

9 吴媛媛;漆树酸抑制肿瘤血管新生及早产儿视网膜病变模型的建立[D];华东师范大学;2011年

10 宋雅娟;小分子化合物抑制肿瘤血管新生的性质与机理研究[D];华东师范大学;2011年

本文编号：829295