具有SMO蛋白拮抗剂活性的胺基噻唑—吡啶杂环化合物的设计、合成和活性研究

发布时间：2017-09-12 17:27

  本文关键词：具有SMO蛋白拮抗剂活性的胺基噻唑—吡啶杂环化合物的设计、合成和活性研究

  更多相关文章： 刺猬通路 SMO蛋白 Vismodegib 胺基噻唑-吡啶杂环 药物代谢动力学性质 生物利用度

【摘要】：刺猬通路是一条重要的胚胎通路。在胚胎时期,它能够促进细胞的增殖、分化,如果被阻断会导致畸形的发生;在成年时期,刺猬通路参与组织的修复,一般处于静默状态,如果被异常活化会引发癌症,比如:髓母细胞瘤和基底细胞癌。SMO蛋白是这条通路中一个关键的组成部分,抑制SMO蛋白能够阻断刺猬通路,这会成为抗肿瘤的一种新途径。目前针对刺猬信号通路已经发表了很多小分子抑制剂,其中小分子SMO蛋白抑制剂Vismodegib(GDC-0449,用于治疗晚期的基底细胞癌)的成功上市,标志着刺猬信号通路抑制剂用于抗肿瘤的可行性。然而,Vismodegib的理化性质差,且已经出现耐药性,这就表明科学家们仍然需要研究新型的分子骨架以改善理化性质和对抗已出现的耐药性。Vismodegib理化性质差的主要原因是分子骨架中的碳原子都是sp2杂化,这就使得整个分子比较平,因而它的溶解度低、熔点高。为解决这个问题,我们引入了sp3杂化的碳原子,合成了一系列胺基噻唑-吡啶杂环类化合物作为新型的刺猬通路拮抗剂,这些化合物的活性接近或优于Vismodegib,而且化合物的熔点更低、溶解度更好。化合物11和30在老鼠体内具有良好的药物代谢动力学性质,且生物利用度都比较好,分别是34%和77%,说明这类新型化合物可用于进一步的药效学研究。在这类新型化合物中,有些分子表现出化学不稳定性,因此我们又在原来分子骨架的基础上增加了一些小分子基团来消除潜在的代谢位点,以得到更稳定的化合物。化合物的合成及后续的细胞生物实验正在进行中。
【关键词】：刺猬通路 SMO蛋白 Vismodegib 胺基噻唑-吡啶杂环 药物代谢动力学性质 生物利用度
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914;R91
【目录】：

• 中文摘要4-5
• Abstract5-8
• 第一章 前言8-23
• 第一节 研究背景8-15
• 1.1.1 肿瘤的现状8-9
• 1.1.2 刺猬通路的发现与组成9-11
• 1.1.3 Hh信号通路参与胚胎发育和组织维护11-12
• 1.1.4 Hh信号通路与肿瘤的关系12-15
• 第二节 小分子Hh通路抑制剂15-22
• 第三节 总结与展望22-23
• 第二章 新型SMO蛋白拮抗剂的设计、合成和活性研究23-34
• 第一节 设计思想及合成路线设计23-28
• 第二节 实验结果与讨论28-34
• 第三章 化合物的优化34-43
• 第一节 优化思想34-35
• 第二节 合成路线35-42
• 第三节 化合物的活性与稳定性42-43
• 第四章 实验操作43-63
• 第一节 生物实验43-46
• 第二节 溶解度测定实验46-48
• 第三节 化学实验48-63
• 全文总结63-64
• 参考文献64-71
• 攻读学位期间发表的论文71-72
• 谱图72-78
• 致谢78-79

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1 陆文峰;具有SMO蛋白拮抗剂活性的胺基噻唑—吡啶杂环化合物的设计、合成和活性研究[D];苏州大学;2015年

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本文编号：838548