河豚毒素利多卡因抗心律失常复方制剂的研究

发布时间：2017-09-13 16:16

  本文关键词：河豚毒素利多卡因抗心律失常复方制剂的研究

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【摘要】：近二十年来,抗心律失常药物的疗效并不十分理想,一直未能降低严重心律失常引起的死亡率。复方制剂具有增效、使用方便、患者依从性好等优点。河豚毒素为高选择性钠(Na+)通道阻滞剂,具有镇痛、抗心律失常等作用,但其活性高、毒性大、治疗指数低,严重影响了在临床上的研究应用。利多卡因是临床室性心律失常治疗的首选药物,但单独应用效果欠佳,且会加重心功能不全。因此,研究微量河豚毒素与常用抗心律失常药利多卡因组合物的抗心律失常效果,研制河豚毒素利多卡因复方制剂,以增强抗心律失常疗效,并使河豚毒素毒性限制到最小具有重大应用价值。本文以河豚毒素和利多卡因作为模型药物,采用大鼠乌头碱心律失常模型,研究了河豚毒素利多卡因复方制剂的抗心律失常疗效,结果表明河豚毒素和利多卡因具有较好的抗心律失常协同作用。筛选获得的优选配方(由1μg河豚毒素与5 mg利多卡因组成)与单方相比,具有显著延迟模型鼠心律失常起始时间,缩短心律失常持续时间,完全扭转室性心律失常引起的死亡率等作用,该复方制剂尤其适于致死性室性心律失常的治疗。研究建立了高效液相色谱法测定复方制剂中河豚毒素和利多卡因的含量及有关物质,试验结果表明河豚毒素和利多卡因的线性范围分别为0.1024~10.24μg?mL-1和0.5010~15.0324 mg?mL-1,平均回收率分别为100.48%和99.78%,RSD分别为1.13%和0.65%(n=9),表明建立的测定方法简便易行,可以有效控制复方制剂的质量。以河豚毒素和利多卡因的含量、有关物质和制剂的外观作为关键指标,考察不同辅料对复方制剂稳定性的影响,最终选取枸橼酸为助溶剂,右旋糖酐40为稳定剂,甘露醇为赋形剂,制备了河豚毒素利多卡因冻干粉针复方制剂,并进行了影响因素试验和加速稳定性试验,结果表明所制备的复方制剂稳定性良好。
【关键词】：河豚毒素 利多卡因 复方制剂 抗心律失常
【学位授予单位】：国家海洋局第三海洋研究所
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R965
【目录】：

• 摘要10-11
• Abstract11-13
• 第一章 综述13-30
• 1.1 心律失常简介13-18
• 1.1.1 心律失常的分类13-14
• 1.1.2 抗心律失常药物的分类14-17
• 1.1.3 抗心律失常药物的研究进展17
• 1.1.4 抗心律失常药物的致心律失常作用17-18
• 1.2 河豚毒素和利多卡因的药理作用研究进展18-25
• 1.2.1 河豚毒素18-21
• 1.2.2 盐酸利多卡因21-24
• 1.2.3 河豚毒素与利多卡因合用研究进展24-25
• 1.3 河豚毒素与利多卡因的检测方法研究进展25-29
• 1.3.1 河豚毒素的检测方法研究进展25-28
• 1.3.2 利多卡因的检测方法研究进展28-29
• 1.4 研究目的及意义29-30
• 第二章 河豚毒素利多卡因对乌头碱引发心律失常的保护作用30-37
• 2.1 实验材料30-31
• 2.1.1 受试药物30
• 2.1.2 实验动物30-31
• 2.1.3 原料与试剂31
• 2.1.4 实验仪器31
• 2.2 实验方法31-32
• 2.2.1 大鼠心律失常时间及死亡率32
• 2.2.2 心律失常评分的变化32
• 2.2.3 统计学处理32
• 2.3 实验结果与讨论32-35
• 2.3.1 大鼠心律失常及死亡率的变化32-34
• 2.3.2 大鼠心律失常评分的比较34-35
• 2.3.3 讨论35
• 2.4 本章小结35-37
• 第三章 河豚毒素利多卡因复方制剂分析方法的建立37-51
• 3.1 实验材料37-38
• 3.1.1 试剂37
• 3.1.2 仪器37-38
• 3.2 实验方法38-40
• 3.2.1 色谱条件38-39
• 3.2.2 溶液的制备39-40
• 3.3 实验结果与讨论40-50
• 3.3.1 含量测定方法学验证40-45
• 3.3.2 有关物质测定方法学验证45-50
• 3.3.3 讨论50
• 3.4 本章小结50-51
• 第四章 河豚毒素利多卡因复方制剂的制备及处方研究51-60
• 4.1 实验材料51-52
• 4.1.1 仪器51
• 4.1.2 试剂51-52
• 4.2 处方研究52-59
• 4.2.1 处方组成的考察52-53
• 4.2.2 处方设计的基本思路53-54
• 4.2.3 处方筛选与优化54-58
• 4.2.4 河豚毒素复方制剂的制备工艺58-59
• 4.3 本章小结59-60
• 第五章 河豚毒素利多卡因复方制剂的稳定性考察60-66
• 5.1 试剂与仪器60-61
• 5.1.1 试剂60-61
• 5.1.2 实验仪器61
• 5.2 影响稳定性因素实验61-64
• 5.2.1 考察项目61
• 5.2.2 影响因素试验61-62
• 5.2.3 试验结果与讨论62-64
• 5.3 加速试验64-65
• 5.3.1 考察项目64
• 5.3.2 考察条件64-65
• 5.4 本章小结65-66
• 第六章 结语66-67
• 参考文献67-72
• 致谢72-73
• 发表的论文与专利73

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本文编号：844720