吉非替尼肺靶向包合物脂质体的制备与评价

发布时间：2017-09-19 09:09

  本文关键词：吉非替尼肺靶向包合物脂质体的制备与评价

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【摘要】：目的：吉非替尼(gefitinib,GFB)是一种新型抗非小细胞肺癌药物,其作为选择性表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,可以降低酪氨酸激酶活性,阻断EGFR参与的肿瘤细胞间信息传递,从而抑制肿瘤细胞的生存、繁殖以及转移,以起到抗肿瘤的作用。目前已上市的吉非替尼制剂为片剂,且存在口服吸收缓慢、体内分布广泛、胃肠道不良反应程度随给药剂量增加而加重的问题。脂质体(liposome)作为一种新型药物载体,由于其良好的生物兼容性与可修饰潜力,逐渐成为抗肿瘤药物制剂研究领域的热点。本实验采用薄膜分散—冻融法制备吉非替尼肺靶向包合物脂质体,采用羟丙基-p-环糊精(Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin, Hp-β-CD)包合的方式以提高药物的包封率及稳定性,并在制剂处方中加入D-甘露糖与十八胺,使药物呈现肺部靶向性作用,降低给药剂量,减少不良反应产生概率,提升药物靶向于肺部肿瘤的治疗指数。方法：在查阅相关文献的基础上,本实验首先建立了脂质体混悬液中、大鼠血浆内以及小鼠组织中吉非替尼高效液相色谱法检测方法,并对该色谱条件进行了方法学考察。结合相关文献及预实验结果,初步确定吉非替尼肺靶向包合物脂质体的制备处方及工艺,以包封率为主要评价指标对吉非替尼肺靶向包合物脂质体主要制备处方及工艺因素进行考察,探讨了对包封率影响较大的处方因素及最佳制备工艺。在单因素实验考察的基础上,选择7个影响因素进行了正交实验,并进行极差分析,从而得出最终制备方法。对已制备的吉非替尼肺靶向包合物脂质体进行初步的稳定性考察及质量评价。稳定性考察主要包括制剂贮存温度和渗漏率的考察。质量评价主要包括对脂质体的外观、pH值、形态结构、粒径分布、表面电位、包封率以及体外释放度的考察。以吉非替尼溶液作为对照品,对吉非替尼肺靶向包合物脂质体进行大鼠体内药物动力学、小鼠体内组织分布研究。在大鼠体内药物动力学研究中,以吉非替尼溶液为对照制剂,以吉非替尼肺靶向包合物脂质体为实验制剂,以SD大鼠为受试动物,采用尾静脉注射给药的方法测定血药浓度并计算药物动力学参数。在小鼠体内组织分布研究中,以吉非替尼溶液为对照制剂,以吉非替尼肺靶向包合物脂质体为实验制剂,以小鼠为受试动物,进行组织分布实验,得出药物在小鼠体内的组织分布情况。结果：建立了脂质体混悬液中、大鼠血浆内以及小鼠组织中吉非替尼高效液相色谱法检测方法,并对该色谱条件进行了方法学考察。结果表明,吉非替尼专属性良好,线性关系、精密度及回收率等指标均符合实验要求。色谱条件如下,色谱柱：AgilentHC-C18柱(4.6×150 mm,5μm)；保护柱：通用型保护柱；流动相：甲醇-10 mmol·L-1乙酸铵水溶液(体积比70：30)；流速：1.0 mL·min-1;进样量20μL；检测波长：330 nm,柱温：25℃。以脂质体包封率为检测指标,通过单因素考察与正交实验,最终选择的制备方法为薄膜分散-冻融法。得到吉非替尼肺靶向包合物脂质体的最佳制备方法如下：主要载体材料为大豆卵磷脂和胆固醇,添加比例为3：1；吉非替尼：大豆卵磷脂为1：20；十八胺：大豆卵磷脂为1：15；制备温度为35℃,水化介质为100 mg·mL-1的羟丙基-β-环糊精,并向其中加入1.5 mg·mL-1的D-甘露糖,水化温度为25℃；重复冻融3次后置于4℃贮存。制得的吉非替尼肺靶向包合物脂质体混悬液呈淡黄色,pH值为6.5,粒径为320.4nm,粒径分布较为集中,表面电位为+34.29 mV,包封率为51.02%,稳定性良好,能够在4℃下稳定保存,混悬液均一稳定,30天内未出现沉淀现象,在含30%甲醇的磷酸盐缓冲溶液释放介质中脂质体混悬液释放速率小于吉非替尼溶液。在大鼠体内药物动力学研究中,吉非替尼肺靶向包合物脂质体的AUC值为8.384 μg·h·mL-1,MRT值为8.410 h,T1/2β值为5.035 h。在小鼠体内组织分布研究中,获得的主要参数见下表：结论：在上述实验条件下,吉非替尼肺靶向包合物脂质体混悬液均一稳定,在体外释放实验中呈现一定缓释作用。大鼠体内实验结果表明,制备的吉非替尼肺靶向包合物脂质体能够提升大鼠血浆中药物浓度,药物在体内的循环时间得以延长。小鼠组织分布实验结果表明,制备的吉非替尼肺靶向包合物脂质体可以向肺部聚小鼠组织分布实验结果表明,制备的吉非替尼肺靶向包合物脂质体可以向肺部聚集,提高肺部药物浓度,具有肺靶向作用。
【关键词】：吉非替尼 脂质体 肺靶向 质量评价 药物动力学
【学位授予单位】：广州中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R943
【目录】：

• 摘要3-6
• ABSTRACT6-11
• 引言11-13
• 一、本课题的研究目的和意义11-12
• 二、研究技术路线图12
• 三、研究特色与创新点12-13
• 第一章 文献综述13-22
• 第一节 吉非替尼的研究进展13-15
• 一、吉非替尼概述13
• 二、吉非替尼作用机制与药物动力学行为13-14
• 三、吉非替尼应用现状14-15
• 第二节 靶向脂质体制备技术的研究进展15-20
• 一、脂质体研究进展15-17
• 二、环糊精包合物研究进展17-18
• 三、靶向脂质体研究进展18-20
• 第三节 药物分布研究及其进展20-22
• 第二章 实验研究22-63
• 第一节 吉非替尼肺靶向包合物脂质体的制备22-39
• 一、材料22-23
• 二、方法与结果23-37
• 1. 处方前研究23-26
• 2. 吉非替尼肺靶向包合物脂质体的制备26-37
• 三、小结与讨论37-39
• 第二节 吉非替尼肺靶向包合物脂质体的质量评价39-45
• 一、材料39
• 二、方法与结果39-43
• 1. 外观39-40
• 2. pH值40
• 3. 形态结构40
• 4. 粒径分布40-41
• 5. 表面电位41
• 6. 体外释放度41-42
• 7. 贮存温度42
• 8. 渗漏率42-43
• 三、小结与讨论43-45
• 第三节 吉非替尼肺靶向包合物脂质体的体内药物动力学研究45-63
• 一、材料45-46
• 二、方法与结果46-61
• 1. 高效液相色谱检测方法的建立46
• 2. 大鼠体内的药物动力学研究46-51
• 3. 小鼠体内组织分布研究51-61
• 三、小结与讨论61-63
• 结语63-64
• 参考文献64-69
• 在校期间发表论文情况69-70
• 致谢70-71
• 附件71

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前7条

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2 易学瑞,祖萍,袁有成,孔祥平,张宜俊;脂质体佐剂对增强HBsAg免疫原性的作用[J];上海免疫学杂志;2002年06期

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5 张景R，

本文编号：880749