盐酸他喷他多缓释片的研究

发布时间：2017-09-20 05:05

  本文关键词：盐酸他喷他多缓释片的研究

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【摘要】：他喷他多(tapentadol)是2003年德国Gruenenthal公司成功研发出的新分子化合物,是具有双重作用机制的新型中枢镇痛药,既可激动μ-阿片受体又可抑制去甲肾上腺素的再摄取作用,这种独特的双重机制产生了“阿片节约效应”。多项临床研究表明,相比于非甾体类抗炎药(NSAIDs)与经典阿片类止痛药,他喷他多可有效镇痛并降低患者胃肠道耐受性,改善药物因不良反应引起的治疗终止,且药物的滥用性与戒断症状并不会有明显增加,使患者的依从性与生活质量有一定改善,成为阿片类药物史上的一个重大改进。2011年,盐酸他喷他多缓释片经美国FDA批准上市,临床用于缓解成人中枢神经系统的中至重度的慢性疼痛,此后在欧洲国家上市销售。目前,国内还未有该药的进口制剂上市。慢性疼痛患者一般用药周期长,使用普通制剂治疗,患者需多次用药,血药浓度波动大且依从性较差,安全指数低。制备为缓控释制剂可大大减少患者用药次数,增加患者顺应性,提高药物的临床疗效。本文以盐酸他喷他多作为模型药物,羟丙甲基纤维素(HPMC)与羧甲基纤维素钠(CMC-Na)作为混合骨架材料制备为12h的亲水凝胶骨架片。本论文对盐酸他喷他多的基本理化性质、异构体转变,盐酸他喷他多缓释片的处方工艺、释药机理、质量标准与初步稳定性进行了系统的研究。首先,参考相关文献,建立了紫外分析方法测定盐酸他喷他多缓释片体外释放度,建立了高效液相色谱法,用于测定盐酸他喷他多缓释片的含量、有关物质,以上方法均经过方法学验证,方法准确可靠,快捷方便,适用于本研究的各项分析要求。考察了盐酸他喷他多在不同pH介质中的平衡溶解度,结果显示,盐酸他喷他多在pH6.8的磷酸盐缓冲液中溶解度最大。其次,对盐酸他喷他多异构体进行了重点研究,建立了高效液相色谱法测定盐酸他喷他多的异构体含量,考察了制备过程中各种条件(如粉碎、温度、湿度等)及原辅料相容性试验中异构体含量的变化,结果显示,盐酸他喷他多异构体在制备条件下不易相互转变,较为稳定。原辅料相容性试验结果表明,盐酸他喷他多异构体及有关物质与零时相比均无明显变化,原料与其他惰性辅料相容性良好,为药物的处方设计奠定了基础。在缓释片制备中,懫用湿法制粒压片法,通过单因素考察和L9(34)正交设计试验优化缓释片处方,以12h内各控释点的累积释放度为考察指标,以相似因子f2法对释药曲线进行相似性评价,以综合评分法对处方进行优化,并对影响其释放的工艺因素进行了考察,通过数学模型对盐酸他喷他多缓释片的释药机理进行了初步探讨。结果最优处方以HPMC K15M和CMC-Na作为混合骨架材料,质量分数各占总质量的40%和12%,乳糖作为致孔剂,质量分数占总质量的12%,微晶纤维素为填充剂,质量分数占总质量的11%。以最优处方制备的3批盐酸他喷他多缓释片重现性与均一性良好,其释放规律符合Ritger-Peppas方程曲线,释药机制为药物扩散和骨架溶蚀协同作用。最后,在制剂学研究基础上,对盐酸他喷他多缓释片进行了质量标准的初步研究,拟定了质量标准草案,能较好地控制盐酸他喷他多缓释片的质量,盐酸他喷他多缓释片的初步稳定性试验结果表明,其对光、热、湿条件稳定,性状、含量、有关物质、异构体和释放度均符合规定。
【关键词】：盐酸他喷他多 镇痛 释放度 释药机理 质量标准 稳定性
【学位授予单位】：安徽中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R943
【目录】：

• 中文摘要10-12
• Abstract12-15
• 英文缩略词表15-16
• 前言16-22
• 1 疼痛及镇痛药物概述16-18
• 1.1 疼痛概述16
• 1.2 镇痛药物的研究16-17
• 1.3 阿片类药物的临床优势17
• 1.4 新型镇痛药的开发背景17-18
• 2 盐酸他喷他多概述18-20
• 2.1 理化性质18-19
• 2.2 作用机制及特点19
• 2.3 临床应用及特点19-20
• 3 课题设计思路20-21
• 4 拟解决的关键问题21-22
• 第一章 盐酸他喷他多缓释片处方前研究22-36
• 1 仪器与试药22-23
• 1.1 仪器22
• 1.2 药品试剂22-23
• 2 方法与结果23-35
• 2.1 平衡溶解度测定23-24
• 2.2 体外释放度测定方法的建立24-29
• 2.2.1 紫外吸收波长的选择24-25
• 2.2.2 标准曲线的制备25-26
• 2.2.3 精密度试验26
• 2.2.4 稳定性试验26-27
• 2.2.5 重复性试验27
• 2.2.6 回收率27-28
• 2.2.7 释放度测定及相似性评价方法28-29
• 2.3 含量测定方法建立29-34
• 2.3.1 色谱条件及系统适应性29
• 2.3.2 辅料干扰29-30
• 2.3.3 标准曲线30-31
• 2.3.4 溶液稳定性31
• 2.3.5 重复性试验31-32
• 2.3.6 中间精密度32-33
• 2.3.7 回收率试验33-34
• 2.3.8 HPLC含量测定方法的建立34
• 2.4 有关物质测定方法建立34-35
• 3 讨论与小结35-36
• 第二章 盐酸他喷他多缓释片异构体研究36-54
• 1 仪器与试药36-37
• 1.1 仪器36
• 1.2 药品试剂36-37
• 2 方法与结果37-52
• 2.1 异构体测定方法建立37-44
• 2.1.1 色谱条件37
• 2.1.2 破坏性试验37-39
• 2.1.3 辅料干扰试验39-40
• 2.1.4 溶液稳定性40
• 2.1.5 重复性40-41
• 2.1.6 中间精密度41
• 2.1.7 准确度41-43
• 2.1.8 异构体测定方法43-44
• 2.2 盐酸他喷他多异构体互变研究44-52
• 2.2.1 制备过程对异构体影响45-49
• 2.2.2 释放介质对异构体影响49-50
• 2.2.3 辅料对异构体影响50-52
• 3 讨论与小结52-54
• 第三章 盐酸他喷他多缓释片的制备与工艺研究54-76
• 1 仪器与试药54-55
• 1.1 仪器54
• 1.2 药品试剂54-55
• 2 方法与结果55-74
• 2.1 剂型的选择55
• 2.2 规格的选择55
• 2.3 骨架材料的选择55
• 2.4 盐酸他喷他多缓释片的制备55-56
• 2.4.1 制粒方法55
• 2.4.2 制备工艺55-56
• 2.5 处方筛选56-64
• 2.5.1 不同规格HPMC对释放影响56
• 2.5.2 HPMC用量的选择56-57
• 2.5.3 CMC-Na用量的选择57-58
• 2.5.4 乳糖用量的选择58-59
• 2.5.5 填充剂选择59
• 2.5.6 润滑剂选择59-60
• 2.5.7 片剂硬度的影响60-61
• 2.5.8 润湿剂的影响61-62
• 2.5.9 主药粒度对释放的影响62-63
• 2.5.10 助流剂用量考察63-64
• 2.6 正交设计及处方优化64-65
• 2.7 包衣的影响65-66
• 2.8 转速的影响66-67
• 2.9 工艺流程67-68
• 2.10 重现性与均一性68-71
• 2.11 释药机理研究71-74
• 2.11.1 释药模型拟合71-72
• 2.11.2 释药机理解析72-74
• 3 讨论与小结74-76
• 第四章 盐酸他喷他多缓释片的质量评价与初步稳定性考察76-86
• 1 仪器与试药76-77
• 1.1 仪器76
• 1.2 药品试剂76-77
• 2 方法与结果77-84
• 2.1 质量标准研究77-79
• 2.1.1 性状77
• 2.1.2 鉴别77
• 2.1.3 释放度77-78
• 2.1.4 含量78
• 2.1.5 有关物质78-79
• 2.1.6 异构体79
• 2.2 初步稳定性考察79-84
• 2.2.1 影响因素实验79-82
• 2.2.2 加速试验82-84
• 3 讨论与小结84-86
• 第五章 总结与展望86-89
• 1 全文总结86-87
• 2 创新点87
• 3 存在的问题与展望87-89
• 参考文献89-93
• 综述93-107
• 参考文献103-107
• 个人简历107
• 攻读学位期间发表论文情况107-108
• 致谢108

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本文编号：886054