硝呋莫司的长期毒性及伴随毒代动力学研究

发布时间：2017-09-20 07:09

  本文关键词：硝呋莫司的长期毒性及伴随毒代动力学研究

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【摘要】：硝呋莫司是由恒泰久康(天津)医药科技有限公司开发的临床上拟用于治疗肿瘤的1.1类化学药物。我们首先通过SD大鼠和Beagle犬口服硝呋莫司28天的长期动物毒性实验,研究受试药作用于动物体内所表现出来的血液学、组织病理学等指标,确定药物的安全给药剂量。同时通过初步的伴随毒代动力学研究,观测候选药物在超治疗剂量下的体内暴露状况,加强药物毒性预测的可靠性,为临床使用提供重要指导。在SD大鼠,未见明显毒性反应剂量(NOEL)为25mg·kg-1; 75、150mg·kg-1剂量下出现毒性反应,主要毒性靶器官为雌鼠脾脏、雄鼠睾丸及附睾、神经系统,病变不可逆。毒代动力学研究结果显示,给药4周,各剂量组在雌性SD大鼠体内均有蓄积；中剂量组在雄性SD大鼠体内有蓄积,低、高剂量组在雄性SD大鼠体内均未见蓄积。各剂量组硝呋莫司暴露均比较充分,雌、雄性SD大鼠在高剂量组基本达到最大程度的暴露。并且硝呋莫司在雌、雄性SD大鼠体内的暴露水平存在性别差异。在Beagle犬灌胃硝呋莫司28天反复给药毒性试验及伴随毒代动力学试验中,雄性各剂量组的睾丸及附睾可见与给药相关毒性病理改变,主要变现为睾丸萎缩、生精小管内有脱落的精子细胞、无长形精子,附睾管空,病变不可逆。毒代结果显示,给药4周,低、中剂量组在雌、雄Beagle犬体内未见明显蓄积,高剂量组在雌、雄性Beagle犬体内有蓄积。各剂量组硝夫莫司暴露均比较充分,中、高剂量组雌、雄Beagle犬基本达到最大暴露,雌、雄Beagle犬暴露较为一致。
【关键词】：硝呋莫司 SD大鼠 Beagle犬 长期毒性 毒代动力学
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R965
【目录】：

• 中文摘要6-7
• ABSTRACT7-8
• 前言8-11
• 第一部分 SD大鼠灌胃硝呋莫司28天长期毒性及伴随毒代动力学研究11-57
• 第一章 SD大鼠灌胃硝呋莫司28天长期毒性试验11-36
• 1 试剂与仪器11-12
• 1.1 受试药物11
• 1.2 实验动物11-12
• 1.3 实验仪器12
• 2 实验方法12-15
• 2.1 给药方案12
• 2.2 检测指标的频率及方法12-15
• 2.3 结果统计与分析15
• 3 结果与讨论15-35
• 3.1 一般生理指标观察15-17
• 3.2 临床病理学检查17-27
• 3.3 组织病理学检查27-35
• 4 结论35-36
• 第二章 SD大鼠灌胃硝呋莫司的伴随毒代动力学研究36-57
• 第一节 LC-MS/MS法测定SD大鼠血浆中硝呋莫司的方法建立与方法学验证36-49
• 1 试剂与仪器36-37
• 1.1 受试药物36
• 1.2 内标36
• 1.3 实验仪器36
• 1.4 其它试剂36-37
• 2 实验方法37-40
• 2.1 测定方法37-38
• 2.2 血浆样品制备方法38
• 2.3 测定用溶液配制38
• 2.4 方法学验证用样品38-39
• 2.5 结果统计与分析39-40
• 3 结果与讨论40-48
• 3.1 特异性考察40-41
• 3.2 标准曲线及线性范围41-43
• 3.3 精密度与准确度43-45
• 3.4 提取回收率考察45-46
• 3.5 稳定性考察46-48
• 4 结论48-49
• 第二节 SD大鼠灌胃硝呋莫司28天反复给药伴随毒代动力学试验49-57
• 1 试剂与仪器49
• 2 实验方法49-50
• 2.1 毒代样品采集49
• 2.2 样品分析49
• 2.3 结果统计与分析49-50
• 3 结果与讨论50-56
• 3.1 各阶段毒代参数50-55
• 3.2 硝呋莫司在雌性SD大鼠体内的毒代动力学55-56
• 3.3 硝呋莫司在雄性SD大鼠体内的毒代动力学56
• 3.4 雌、雄SD大鼠体内的暴露比较56
• 4 结论56-57
• 第二部分 Beagle犬灌胃硝呋莫司28天长期毒性及伴随毒代动力学研究57-83
• 第一章 Beagle犬灌胃硝呋莫司28天长期毒性试验57-67
• 1 试剂与仪器57-58
• 1.2 实验动物57-58
• 1.3 实验仪器58
• 2 实验方法58-59
• 2.1 给药方案58
• 2.2 检测指标的频率及方法58-59
• 2.3 结果统计与分析59
• 3 结果与讨论59-66
• 3.1 一般生理指标观察59-60
• 3.2 临床病理学检查60-65
• 3.3 组织病理学检查65-66
• 4 结论66-67
• 第二章 Beagle犬灌胃硝呋莫司的伴随毒代动力学研究67-83
• 第一节 LC-MS/MS法测定Beagle犬血浆中硝呋莫司的方法建立与方法学验证67-75
• 1 试剂与仪器67
• 2 实验方法67-68
• 2.1 测定方法67-68
• 2.2 血浆样品制备方法68
• 2.3 测定用溶液配制68
• 2.4 方法学验证用样品68
• 2.5 结果统计与分析68
• 3 结果与讨论68-74
• 3.1 特异性考察68-69
• 3.2 标准曲线及线性范围69-70
• 3.3 精密度与准确度70-72
• 3.4 提取回收率考察72-73
• 3.5 稳定性考察73-74
• 4 结论74-75
• 第二节 Beagle犬灌胃硝呋莫司28天反复给药伴随毒代动力学试验75-83
• 1 试剂与仪器75
• 2 实验方法75-76
• 2.1 毒代样品采集75
• 2.2 样品分析75
• 2.3 结果统计与分析75-76
• 3 结果与讨论76-82
• 3.1 各阶段毒代参数76-80
• 3.2 硝呋莫司在雌性Beagle犬体内的毒代动力学80-81
• 3.3 硝呋莫司在雄性Beagle犬体内的毒代动力学81-82
• 3.4 雌、雄Beagle犬体内的暴露比较82
• 4 结论82-83
• 总结83-84
• 参考文献84-86
• 致谢86-87

【参考文献】

中国硕士学位论文全文数据库 前2条

1 夏菲;新一代重组人粒细胞集落刺激因子对大鼠的长期毒性试验研究[D];北京协和医学院;2011年

2 张宏涛;抗痴呆化合物9714的比格犬长期毒性、伴随毒代动力学及毒理基因组学研究[D];吉林大学;2004年

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本文编号：886615