基于PBPK模型的香豆素类系列化合物结构—暴露量—剂量关系研究

发布时间：2017-09-23 09:33

  本文关键词：基于PBPK模型的香豆素类系列化合物结构—暴露量—剂量关系研究

  更多相关文章： 基于机理的药代动力学 香豆素类系列化合物 暴露量 剂量 相关性

【摘要】：当今社会,由于环境污染、食品安全、不良生活习惯等问题导致癌症患者越来越多,癌症已成为威胁人类健康的最常见、最严重的疾病。为抵御癌症,抗肿瘤药物的研发一直备受药物研发机构的关注。香豆素类化合物是一系列具有较强生理活性、药理活性及生物活性的天然产物。其中,秦皮乙素即为一种天然香豆素类化合物,具有多重生物活性包括抗肿瘤、抗氧化、抗炎等。然而,秦皮乙素及其作为药物的衍生物/候选药物可被II相代谢酶代谢进而在人体内快速消除。为改善秦皮乙素代谢稳定性和抗肿瘤活性,设计和采用高氯酸催化Pechmann反应和Mannich反应进行一系列的C-4和C-8取代产生相应的秦皮乙素衍生物。本文通过基于生理的药代动力学模型(physiologically-based pharmacokinetic model,简称PBPK模型)对这一系列的香豆素类化合物进行研究,探索它们的结构-暴露量-剂量之间的关系。模型成功模拟出这一系列化合物的静脉注射条件下的人体给药剂量,为下一阶段的研究提供指导。主要研究内容和结果如下:(1)香豆素类系列化合物的PBPK模型构建基于机理的PBPK模型能够较为准确的描述药物在人体内各个器官内的分布暴露情况,并且能够预测药物在人体内的给药剂量。针对香豆素类系列化合物,本文在进行PBPK模型建立时其基本假设是:给药途径为静脉注射给药,模型涉及器官为脑、脾、胰、肝、肾、肺、心脏,并且只有肝脏作为消除器官。通过IVIVE方法进行模型参数的获取,将所得参数代入模型对模型进行求解,得到系列化合物在人体肺组织内的暴露量,并成功预测出其静脉注射条件下的给药剂量。(2)通过相关性分析,1~15化合物在肺部组织的暴露量Cmax与组织血浆分配系数具有良好的相关性,从模拟结果来看化合物3暴露量Cmax最大,化合物11最小,从结构上分析,化合物3在C-4位置引入亲脂性替代,从而导致其在肺部组织的分布增多,而化合物11在C-8位置引进氨甲基,增加了化合物的代谢稳定性,但是由于其缺少C-4位置亲脂性替代,从而其在肺部组织中分布最少。预测所得的静注初始给药剂量与1~15化合物在人肺癌A549细胞系中的IC50具有良好的相关性,从预测结果可以看到,在抗增殖能力一致情况下,化合物15所需的初始给药剂量最小,化合物1的初始给药剂量最大,且化合物1的给药剂量约是化合物15给药剂量的20倍,这与化合物15的抗肿瘤活性是化合物1抗肿瘤活性近20倍的前期实验结果基本一致。本文对具有抗肿瘤作用的香豆素类系列化合物的结构-暴露量-剂量进行研究,能够在实际药物研发过程中发挥积极作用。理想状态下,PBPK模型可被看做一个在药物研发各个阶段所产生的知识和数据的储库。对这样一个整合性的工具进行策略性的应用和开发可以促进人们在药物研发中进行更理性的决策,同时兼顾效率和节约开支。
【关键词】：基于机理的药代动力学 香豆素类系列化合物 暴露量 剂量 相关性
【学位授予单位】：南阳师范学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R96
【目录】：

• 摘要7-9
• Abstract9-12
• 第一章 绪论12-34
• 1.1 研究背景及意义12-13
• 1.2 PBPK原理13
• 1.3 发展历程13-16
• 1.4 研究进展16-17
• 1.5 PBPK模型特征17-22
• 1.6 模型参数22-23
• 1.6.1 生化参数22
• 1.6.2 生理参数22-23
• 1.7 利用体外到体内的外推法求解相应的模型参数23-30
• 1.7.1 组织分布24-25
• 1.7.2 游离分数25-26
• 1.7.3 清除率预测26-30
• 1.8 PBPK模型的模拟及计算软件30-31
• 1.9 PBPK模型的优势31-32
• 1.10 主要内容32-34
• 第二章 材料与方法34-45
• 2.1 数据来源34-37
• 2.1.1 研究对象34-37
• 2.1.2 化合物 1~15的抗肿瘤活性及半衰期37
• 2.2 人的PBPK模型的建立37-39
• 2.3 模型参数39-42
• 2.3.1 人的组织/血浆游离分数40
• 2.3.2 人的肝脏清除率40-42
• 2.3.3 人的组织血浆分配系数42
• 2.4 模型求解及技术路线42-45
• 第三章 结果与分析45-58
• 3.1 化合物 1~15的理化性质45
• 3.2 IVIVE方法求得的参数数据45-53
• 3.2.1 人的组织/血浆游离分数数据45
• 3.2.2 人的肝脏清除率相关数据45-48
• 3.2.3 人的组织/血浆分配系数数据48-53
• 3.3 模型求解结果53
• 3.4 结果分析53-58
• 第四章 讨论58-64
• 4.1 结论58-59
• 4.2 展望59-64
• 参考文献64-69
• 附录69-70
• 致谢70

【共引文献】

中国期刊全文数据库 前6条

1 余果;黎国富;郑青山;王大新;;生理药代动力学建模在FDA新药审评中的应用进展[J];中国临床药理学杂志;2014年01期

2 金煜文;马越鸣;;生理药动学模型构建方法研究进展[J];药学学报;2014年01期

3 余果;黎国富;郑青山;王大新;;儿童生理药动学模型及其在儿科用药研究中的应用进展[J];中国新药与临床杂志;2014年06期

4 Ioannis S Vizirianakis;;Harnessing pharmacological knowledge for personalized medicine and pharmacotyping: Challenges and lessons learned[J];World Journal of Pharmacology;2014年04期

5 于明明;高志伟;陈笑艳;钟大放;;采用生理药动学模型预测抗肿瘤新药法米替尼在人体中的药动学[J];药学学报;2014年12期

6 汪闻平;魏敏吉;;PK/PD理论加速新抗菌药物的开发[J];中国抗生素杂志;2015年04期

中国博士学位论文全文数据库 前3条

1 丁飞;以HSA为模型评价几类典型农用化学品的潜在生物效应[D];中国农业大学;2013年

2 刘霏;新型多巴胺D3受体拮抗剂YQA-14的早期ADME性质评价[D];中国人民解放军军事医学科学院;2014年

3 曹扬;麻醉药物建模与麻醉深度闭环策略[D];中南大学;2013年

，

本文编号：904524