多西他赛包合物及纳米乳新剂型的研究

发布时间：2017-09-25 03:39

  本文关键词：多西他赛包合物及纳米乳新剂型的研究

  更多相关文章： 多西他赛 SBE-β-环糊精包合物 长循环乳剂 体外安全性评价 体内药代动力学

【摘要】：多西他赛是肿瘤治疗领域的里程碑药物之一,主要用于非小细胞肺癌、乳腺癌等的治疗。然而,因为溶解度低,生物利用度差,极大的限制了其临床应用。目前,市售的多西他赛注射液采用吐温-80和乙醇作为溶剂,易产生溶血现象,且使用前还需预服用糖皮质激素及抗组胺药。本课题主要针对多西他赛的临床应用特点及肿瘤治疗理念,优化了多西他赛的两种剂型的处方和工艺(SBE-β-环糊精包合物和长循环纳米乳剂)。并以市售多西他赛注射液为对照,比较研究了两种剂型与纳米乳制剂(实验室自制)的体外安全性和体内药代动力学特点。首先,建立了多西他赛的含量(HPLC等度洗脱)测定方法,并进行了方法学验证,包括线性、精密度、专属性、检测限及定量限的考察,方法符合研究要求。考察了多西他赛原料药在高温、光照、氧化、强碱、强酸,及不同pH条件下的稳定性。强降解试验结果表明多西他赛在光照、氧化条件下较稳定,高温、强酸条件下相对稳定,而强碱条件下非常不稳定。不同pH稳定性实验结果表明,多西他赛在制备及放置过程中应控制pH≤6.0。在考察辅料的溶解度、相容性及稳定性的基础上,用UV法测定了SBE-β-环糊精包合物处方的最佳包合比。采用正交试验对制备工艺进行了筛选,结果优选多西他赛与SBE-β-CD的摩尔比为1:70。优选工艺为:80mg多西他赛先溶于30ml乙醇中,再与SBE-β-CD混合,在500rpm,25℃条件下搅拌1h。以温度变化和电导率变化两个指标为考核指标,测定其最低共熔点,对冻干工艺进行优化。得到多西他赛包合物冻干制剂。采用显微镜、X射线衍射、DSC等方法对包合物进行验证,结果可见,样品在显微镜下观察外观圆整,经X-ray及DSC检测,证明了包合物的形成。考察原料药在不同辅料中的溶解度及各种辅料各自的特性如粘度等的基础上,采用单因素实验对辅料进行筛选。以电导率为评价指标,绘制伪三元相图,确定合适的油、水、乳化剂+助乳化剂的比例。以粒径和包封率为考察指标,筛选合适的药酯比。根据Gouy-Chapman理论,通过测定Z电位值,考察水化层厚度,从而确定DSPE-PEG2000的加入量。以外观、复溶状态、粒径及包封率为指标,筛选出合适的冻干保护剂。对于长循环乳剂的制备工艺,采用微射流高压均质的方法,比较了不同高压均质条件下乳剂的粒径,以及合适的均质条件。确定了多西他赛长循环冻干纳米乳的处方为:多西他赛100mg,PEG400 4g,卵磷脂、Solutol HS15、MCT各2g,DSPE-PEG2000 50mg,甘露醇900mg。工艺为:油相及水相混合后,Fluko高速剪切5min,在530Pa微射流条件下高压均质5次,冷冻干燥即得。所得制备样品外观良好,3s内即可完全复溶,粒径为53.3nm,P.I.为0.115,包封率可达90.5%。以市售多西他赛注射液为对照,考察了制剂的体外释放特点和体外细胞毒性。相比于市售制剂,三种制剂的体外释放比较平稳,有一定的缓释作用。以Huvec细胞为模型细胞,考察了不同制剂的体外细胞毒性,结果可见,SBE-β-CD制剂安全性最高,其次是纳米乳剂,长循环纳米乳剂,市售注射液的IC50值最低。以SD大鼠为动物模型,建立体内药物分析方法,并对该方法进行相应方法学验证。SD大鼠尾静脉注射给药,眼眶取血。测定体内药物含量,并用DAS 2.0软件进行相应的药动学参数处理。结果表明,相较于市售注射液,多西他赛包合物的药时曲线下面积明显提高(约8倍),多西他赛长循环乳制剂及其纳米乳制剂均表现出一定的缓释效应,缓释时间可达24h。
【关键词】：多西他赛 SBE-β-环糊精包合物 长循环乳剂 体外安全性评价 体内药代动力学
【学位授予单位】：中国医药工业研究总院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R943
【目录】：

• 摘要6-8
• Abstract8-16
• 第1章 绪论16-23
• 1.1 多西他赛的研究情况16-19
• 1.1.1 概述16-17
• 1.1.2 作用机制17
• 1.1.3 相关剂型的研究进展17-19
• 1.2 包合物的研究概况19-20
• 1.3 纳米乳新剂型的研究概况20-21
• 1.4 立题依据21-23
• 第2章 多西他赛处方前研究23-32
• 2.1 实验材料23-24
• 2.1.1 试剂23
• 2.1.2 仪器23-24
• 2.2 多西他赛含量分析方法的建立24-27
• 2.2.1 紫外吸收波长的确定24
• 2.2.2 HPLC含量测定方法24-25
• 2.2.3 专属性25
• 2.2.4 标准曲线和线性范围25-26
• 2.2.5 精密度26
• 2.2.6 检测限（Limit of detection, LOD）和定量限(Limit ofquantification, LOQ)26-27
• 2.3 多西他赛原料药在剧烈条件下的稳定性27-30
• 2.3.1 高温条件27-28
• 2.3.2 光照条件28
• 2.3.3 氧化条件28-29
• 2.3.4 强碱条件29
• 2.3.5 强酸条件29-30
• 2.4 多西他赛在不同PH缓冲溶液中稳定性考察30-31
• 2.4.1 不同pH缓冲液的配制30
• 2.4.2 多西他赛稳定性考察30-31
• 2.5 本章小结31-32
• 第3章 多西他赛包合物处方及制备工艺研究32-42
• 3.1 实验材料32-33
• 3.1.1 试剂32
• 3.1.2 仪器32-33
• 3.2 实验方法33-35
• 3.2.1 SBE-β-CD溶解度测定33
• 3.2.2 最佳包合比的确定（连续递变法）33
• 3.2.3 制备工艺的考察33-34
• 3.2.4 冻干工艺的筛选34-35
• 3.2.5 包合物的验证35
• 3.3 实验结果与讨论35-41
• 3.3.1 SBE-β-CD溶解度测定35-36
• 3.3.2 最佳包合比的确定36
• 3.3.3 制备工艺的考察36-37
• 3.3.4 冻干工艺的筛选37-39
• 3.3.5 包合物的验证39-41
• 3.4 本章小结41-42
• 第4章 多西他赛长循环冻干纳米乳的处方及工艺研究42-55
• 4.1 实验材料42-44
• 4.1.1 试剂42-43
• 4.1.2 仪器43-44
• 4.2 实验方法44-48
• 4.2.1 纳米乳处方筛选44-47
• 4.2.2 制备工艺的筛选47
• 4.2.3 长循环纳米乳的处方筛选47-48
• 4.2.4 冻干保护剂的筛选48
• 4.3 结果与讨论48-53
• 4.3.1 纳米乳处方筛选48-51
• 4.3.2 制备工艺的筛选51
• 4.3.3 长循环纳米乳的处方筛选51-52
• 4.3.4 冻干保护剂的筛选52-53
• 4.4 本章小结53-55
• 第5章 多西他赛新剂型的体外特性评价55-66
• 5.1 实验材料55-56
• 5.1.1 试剂55
• 5.1.2 仪器55-56
• 5.2 实验方法56-59
• 5.2.1 体外释放56-57
• 5.2.2 细胞毒性实验57-59
• 5.3 结果与讨论59-65
• 5.3.1 体外释放特性59-62
• 5.3.2 MTT细胞毒性实验62-65
• 5.4 本章小结65-66
• 第6章 多西他赛制剂药代动力学研究66-75
• 6.1 实验材料66-67
• 6.1.1 实验试剂66
• 6.1.2 实验仪器66-67
• 6.1.3 动物67
• 6.2 实验方法与结果67-74
• 6.2.1 多西他赛生物样品检测方法的建立67-72
• 6.2.2 SD大鼠体内药代动力学实验72-74
• 6.3 本章小结74-75
• 全文总结75-77
• 参考文献77-81
• 对进一步研究工作的设想和建议81-82
• 攻读学位期间发表的学术论文、专利申请82-83
• 致谢83

【相似文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 葛竹兴;张小华;;甲砜霉素-羟丙基-β-环糊精包合物的制备和鉴定[J];南京师大学报(自然科学版);2008年04期

2 欧云国;黄华;;茴三硫-2-羟丙基-β-环糊精包合物制备工艺的研究[J];重庆医科大学学报;2009年10期

3 程贤u&,苏英草,关怀民;聚乙烯醇与多价态钼配合物的包合物[J];分子科学学报;2000年02期

4 张锦楠,石梅,李奇;硫代三氰酸为主体晶格的四丁基铵类层状包合物的晶体结构研究[J];襄樊职业技术学院学报;2002年01期

5 谷福根,吴春芝,李汉蕴;阿魏酸-羟丙基-β-环糊精包合物的研制[J];中国药房;2003年10期

6 姜立群,翟所迪,杨丽,李晓光;氢化可的松-羟丙基-β-环糊精包合物制备工艺的研究[J];中国新药杂志;2003年10期

7 张学农,唐丽华,阎雪莹,张强;马蔺子素-羟丙基-β-环糊精包合物的鉴定及热力学稳定性研究[J];中草药;2005年02期

8 罗昕,徐月红,陈宝,古练权,黄民,刘培庆;羟丙基-β-环糊精对隐丹参酮的增溶作用及其包合物的制备[J];中国中药杂志;2005年17期

9 刘玉雯,余祥彬,吴宏霞;酮洛芬-羟丙基-β-环糊精包合物的制备工艺[J];福建医科大学学报;2005年04期

10 邓利斌,欧阳五庆,景俊年,王政军,孙红武;氟苯尼考-2-羟丙基-β-环糊精包合物制备工艺[J];武汉工业学院学报;2005年01期

中国重要会议论文全文数据库 前10条

1 苏柘僮;杨明;许润春;高亚男;吴品江;邹文铨;;胆酸-羟丙基-β-环糊精包合物的制备工艺及物相鉴别研究[A];中华中医药学会第九届制剂学术研讨会论文汇编[C];2008年

2 钱佩佩;刘瑾;王玮;田京辉;曹凯;;维生素C包合物的拉曼光谱验证[A];中国成人医药教育论坛[2010（3）][C];2010年

3 谷福根;李文妍;孟根达来;王毅;吴春芝;张爱武;;诺氟沙星-磺丁基醚-β-环糊精包合物在大鼠体内的药动学研究[A];2011年中国药学大会暨第11届中国药师周论文集[C];2011年

4 张颖;洪海龙;毛颖;王小军;竺宁;韩利民;索全伶;;甲苯磺酸妥舒沙星羟丙基-β-环糊精包合物的制备与表征[A];中国化学会第29届学术年会摘要集——第07分会：有机化学[C];2014年

5 许亚改;刘静;王建平;刘聚祥;;甲砜霉素羟丙基-β-环糊精包合物的工艺研究[A];京津冀畜牧兽医科技创新交流会暨新思想、新观点、新方法论坛论文集[C];2008年

6 李代禧;刘亿淑;黄强;陈正隆;王慧荣;纪兰兰;;分子动力学参数的选择对主客体包合物模拟结果的影响—2-苯乙醇-α-环糊精包合物的分子模拟研究[A];第九届全国计算（机）化学学术会议论文摘要集[C];2007年

7 何茹;侯世祥;;环糊精及其包合物的研究进展[A];第三届全国药用新辅料与中药制剂新技术应用研讨会会议论文资料[C];2006年

8 葛霞;黄铮;田世龙;李守强;;马铃薯抑芽剂氯苯胺灵/β-环糊精包合物的合成表征以及对水溶性、热稳定性的改善[A];马铃薯产业与科技扶贫（2011）[C];2011年

9 周健;金城;李俊贤;李兴丰;罗永明;赵艳玲;肖小河;温瑞卿;叶桃;张妲;陈静;;行军散挥发油HP-β-CD包合物制备工艺的研究[A];2010年中国药学大会暨第十届中国药师周论文集[C];2010年

10 李文杰;樊志;郭敏杰;刁春华;景作亮;陈鑫;;环糊精与间硝基苯氧乙酸包合物的晶体结构[A];大环化学和超分子化学的新发展——当前学科交叉的一个重要桥梁——中国化学会全国第十五届大环化学暨第七届超分子化学学术讨论会论文摘要集[C];2010年

中国重要报纸全文数据库 前5条

1 郭雪飞邋李纪伟 王亮;中药包合物研发前景广阔[N];中国医药报;2007年

2 王齐放;混合粉碎法制备晶体与β—CD包合物[N];中国医药报;2007年

3 马艳红;β-环糊精包合不利于冰片释放[N];中国医药报;2006年

4 朱峰;周新腾;环糊精及其包合物的应用进展[N];中国医药报;2002年

5 记者 郑惠荣;瓦克集团研发出新型建筑香精稳定工艺[N];中国建材报;2007年

中国博士学位论文全文数据库 前7条

1 谷福根;前列腺素E_1-羟丙基-β-环糊精包合物及其鼻粉剂与舌下片的研究[D];沈阳药科大学;2005年

2 聂淑芳;长春西汀包合物及其缓释制剂的设计与评价[D];沈阳药科大学;2004年

3 张华;阿霉素/羟丙基-β-环糊精包合物的研究及在磁导靶向给药的应用[D];西北大学;2008年

4 蒋志伟;纤维素在NaOH/尿素（或硫脲）水溶剂中的氢键作用及其包合物结构[D];武汉大学;2014年

5 张金艳;环糊精对除草剂的包合、增溶与除草活性的研究[D];东北林业大学;2014年

6 高建纲;基于β-环糊精和长链脂肪族二元酸的超分子自组装研究[D];中国科学技术大学;2007年

7 张正哲;丝裂霉素C与蛋白质相互作用、热化疗及环糊精包裹研究[D];武汉大学;2010年

中国硕士学位论文全文数据库 前10条

1 杨潍旭;普拉格雷包合物的制备及评价[D];延边大学;2015年

2 黄修杰;基于淀粉包合物的沉淀碳酸钙填料的改性与应用研究[D];东北林业大学;2015年

3 范开元;灯盏花素包合物脂质体的制备及其特性考察[D];河北医科大学;2015年

4 张生潭;砂仁挥发油有效成分包合物胶囊物的制备工艺及其生物利用度研究[D];南方医科大学;2011年

5 郑鑫;环糊精包合物的制备及其对聚甲醛的改性研究[D];杭州师范大学;2016年

6 王春艳;三十烷醇修饰物及其环糊精超分子的植物生长调节活性研究[D];南京师范大学;2013年

7 谢晓梅;基于葫芦脲超分子相互作用的印染废水中活性染料的吸附研究[D];武汉纺织大学;2016年

8 王冠茹;多西他赛包合物及纳米乳新剂型的研究[D];中国医药工业研究总院;2016年

9 张越;五味子包合物脂质体的药动学研究[D];吉林大学;2016年

10 邓丽;β-环糊精包合物的研究[D];兰州大学;2008年

，

本文编号：915164