氯吡格雷和磺脲类药物的相互作用研究

发布时间：2017-09-29 17:10

  本文关键词：氯吡格雷和磺脲类药物的相互作用研究

  更多相关文章： 磺脲类降血糖药 氯吡格雷 生物活化 抑制 药物-药物相互作用

【摘要】：目的:氯吡格雷是一种心血管疾病常用药,由多种代谢酶介导代谢。随着伴发心血管疾病的糖尿病患者越来越多,联合使用降血糖药和氯吡格雷可能会增加药物相互作用的风险。磺脲类降血糖药是一类主要被CYP2C家族酶代谢的口服药,由于它和氯吡格雷的代谢均有CYP2C系列的P450酶参与,两者联用很有可能会发生基于CYP抑制而产生的药物-药物相互作用。本文旨在从体外和体内两方面研究氯吡格雷和磺脲类降血糖药之间的药物-药物相互作用。方法:建立了灵敏、简便的LC-MS/MS方法测定磺脲类药物,氯吡格雷及其代谢物;在HLM和HIM中考察磺脲类降血糖药(格列吡嗪,格列美脲和格列齐特)对氯吡格雷代谢的抑制;在不同的重组酶体系中研究格列吡嗪,格列美脲,格列齐特对羧酸氯吡格雷和2-氧代氯吡格雷生成的影响;在重组酶CYP2C9中研究2-氧代氯吡格雷和格列美脲之间的药物-药物相互作用;使用稳转细胞系研究氯吡格雷和格列美脲可能的摄取和外排机制,以及氯吡格雷和格列美脲在转运体介导下的药物-药物相互作用;考察氯吡格雷和格列美脲的大鼠体内药动学特性以及药物-药物相互作用。结果:在HLM中,羧酸氯吡格雷的生成量远高于2-氧代氯吡格雷,在HIM中的情况刚好相反,揭示代谢的器官选择性。在选定的三个磺脲类药物中,格列美脲对CES1介导的氯吡格雷的水解展现较弱的抑制,对CYP2C9介导的氧化代谢展现中等强度的抑制(IC50=12.7?M);同时2-氧代氯吡格雷对CYP2C9介导的格列美脲的代谢也展现出中等强度的抑制。转运体研究中显示,格列美脲是MDR1和BCRP的底物,且氯吡格雷能够抑制MDR1和BCRP介导的格列美脲的外排转运。大鼠体内的药物-药物相互作用研究中,联合给药组体内测得的格列美脲,氯吡格雷,羧酸氯吡格雷和2-氧代氯吡格雷的量均低于单独给药组,羧酸氯吡格雷的Cmax下降了34.0%,AUC0-t下降了33.8%;2-氧代氯吡格雷的Cmax下降了53.6%,AUC0-t下降了44.9%;氯吡格雷的Cmax下降了72.8%,AUC0-t下降了46.5%;格列美脲的Cmax下降12.3%,AUC0-t下降24.0%。结论:本文从体内外两方面研究了氯吡格雷和磺脲类降血糖药的药物-药物相互作用。体内外的研究结果均显示,氯吡格雷和磺脲类药物联合使用时会产生一定的药物-药物相互作用。微粒体及重组酶中的结果显示,氯吡格雷和磺脲类药物在代谢的每一步中均会产生一定的抑制作用。转运体介导的外排转运中氯吡格雷会抑制格列美脲的外排。大鼠体内PK结果显示,氯吡格雷和格列美脲联合给药会减少药物的体内暴露量。为了开发更安全可靠的治疗方案,有必要进一步在临床上验证氯吡格雷和磺脲类降血糖药联合使用可能发生的药物-药物相互作用及其对安全性的影响。
【关键词】：磺脲类降血糖药 氯吡格雷 生物活化 抑制 药物-药物相互作用
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R969.2
【目录】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-11
• 第一章 文献综述11-23
• 1. 氯吡格雷的代谢11-13
• 2. 参与药物-药物相互作用的代谢酶13-14
• 3. 与氯吡格雷相关的药物-药物相互作用14-21
• 3.1 氯吡格雷和质子泵抑制剂14-17
• 3.2 氯吡格雷和他汀类药物17-18
• 3.3 氯吡格雷和其他药物的相互作用18-21
• 4. 研究背景与计划21-23
• 第二章 微粒体中磺脲类降血糖药对氯吡格雷代谢的影响23-36
• 1. 引言23
• 2. 实验部分23-27
• 2.1 药品与试剂23-24
• 2.2 仪器设备24
• 2.3 溶液配制24
• 2.4 色谱条件和质谱条件24-25
• 2.5 氯吡格雷在人肝微粒体和人肠微粒体中的代谢25
• 2.6 在人肝微粒体（HLM）中的药物-药物相互作用研究25-27
• 2.7 在人肠微粒体（HIM）中的药物-药物相互作用研究27
• 2.8 样品处理27
• 3. 结果27-34
• 3.1 色谱条件优化27-29
• 3.2 质谱条件优化29-31
• 3.3 微粒体体系中氯吡格雷代谢研究31-33
• 3.4 微粒体体系中药物-药物相互作用研究33-34
• 4. 总结34-36
• 第三章 重组酶中氯吡格雷和磺脲类药物的药物-药物相互作用研究36-51
• 1. 引言36
• 2. 实验部分36-39
• 2.1 药品与试剂36
• 2.2 色谱及质谱条件36-37
• 2.3 重组酶体系中磺脲类药物对氯吡格雷代谢的抑制37-38
• 2.4 磺脲类药物对CYP2C9介导的 2-氧代氯吡格雷代谢的抑制38
• 2.5 2-氧代氯吡格雷对CYP2C9介导的磺脲类药物代谢的抑制38-39
• 2.6 样品处理39
• 3. 结果与讨论39-50
• 3.1 色谱条件优化39-42
• 3.2 质谱条件优化42-43
• 3.3 重组酶体系中磺脲类药物对氯吡格雷代谢的抑制43-46
• 3.4 重组酶CYP2C9中磺脲类药物对 2-氧代氯吡格雷代谢的抑制46-47
• 3.5 重组酶CYP2C9中 2-氧代氯吡格雷对磺脲类药物代谢的抑制47-50
• 4. 总结50-51
• 第四章 基于外排转运体的相互作用51-60
• 1. 引言51
• 2. 实验部分51-54
• 2.1 药品与试剂51-52
• 2.2 仪器设备52
• 2.3 格列美脲的摄取机制研究52
• 2.4 氯吡格雷和格列美脲的外排转运机制研究52-54
• 2.5 样品处理54
• 2.6 数据处理54
• 3. 结果与讨论54-59
• 3.1 转运体介导的格列美脲的摄取机制研究54-56
• 3.2 Caco-2 细胞中研究氯吡格雷和格列美脲的外排机制56
• 3.3 MDCKII稳转细胞系中氯吡格雷对格列美脲外排抑制的研究56-59
• 4. 总结59-60
• 第五章 氯吡格雷和格列美脲体内药物-药物 相互作用研究60-78
• 1. 引言60
• 2. 实验部分60-63
• 2.1 药品与试剂60
• 2.2 仪器60
• 2.3 动物及饲养60-61
• 2.4 氯吡格雷及其代谢物的方法学验证61-62
• 2.5 格列美脲的稳定性研究62-63
• 2.6 氯吡格雷和格列美脲体内药物-药物相互作用研究63
• 2.7 血浆样品处理63
• 3. 结果与讨论63-76
• 3.1 LC-MS/MS方法优化63-65
• 3.2 方法学验证65-72
• 3.3 格列美脲的稳定性研究72
• 3.4 体内药物-药物相互作用72-76
• 4. 总结76-78
• 第六章 全文总结与展望78-81
• 参考文献81-92
• 缩略语说明92-94
• 攻读学位期间本人出版或公开发表的论著、论文94-95
• 致谢95-96

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本文编号：943208