克服耐药的非可逆EGFR抑制剂的设计合成和生物活性筛选

发布时间：2017-10-03 20:20

  本文关键词：克服耐药的非可逆EGFR抑制剂的设计合成和生物活性筛选

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【摘要】：恶性肿瘤是一类严重危害人类健康的疾病。开发高效、低毒的抗肿瘤药物是近来药物化学的研究重点和热点之一。EGFR(表皮生长因子受体)家族属于一类受体酪氨酸激酶,它在细胞的增殖、生存、迁移和分化的活动中起到重要的调节作用。同时,在不同的肿瘤细胞中都能发现EGFR过度表达,这导致了肿瘤细胞的异常增殖。目前已经有许多靶向于EGFR的小分子抑制剂上市并投入临床使用,但这类药物在治疗的过程中会使患者产生耐药性。其中T790M突变是获得性耐药的主要原因之一。针对目前EGFR抑制剂的耐药问题,本论文设计及合成以4-芳胺基喹唑啉及3-氰基-4-芳胺基喹啉为母核结构的化合物。采用两种策略,合成了两类新的化合物。第一类是含氟、氯原子的丙烯酰胺类非可逆型抑制剂,在4-芳胺基喹唑啉或者3-氰基-4-芳胺基喹啉的母核6位上引入含有卤素原子的丙烯酰胺。第二类是基于HDAC/EGFR/HER2多靶点的非可逆型抑制剂,在4-芳胺基喹唑啉的母核6位上引入能与半胱氨酸亲电加成的官能基团以及有HDAC酶抑制作用的药效团。含氟、氯原子的丙烯酰胺类非可逆型抑制剂的大部分化合物对EGFR野生型激酶有一定的抑制活性,部分具有较好的抑制活性,同时对EGFR高表达的人表皮癌细胞株A431以及Gefitinib耐药的非小细胞肺癌细胞株H1975有一定的增殖抑制活性。含HDAC/EGFR/HER2多靶点的非可逆型抑制剂的大部分化合物对A431细胞株有与Gefitinib相当的抑制活性,含有异羟肟酸结构的化合物QWX-102、QWX-103、 QWX-104、QWX-112对HDAC高表达的人宫颈癌细胞株Hela有比SAHA(阳性HDAC抑制剂)更好的抑制活性,本论文的研究为这两类化合物的进一步结构修饰优化提供了依据及初步的构效关系。
【关键词】：EGFR酪氨酸激酶 非可逆抑制剂 耐药 4-芳胺基喹唑啉 3-氰基-4-芳胺基喹啉 多靶点
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R91;R914.5
【目录】：

• 致谢4-5
• 摘要5-6
• Abstract6-8
• 缩写、符号清单、术语8-12
• 第一部分 (综述)表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂研究进展12-50
• 1.1 引言12-14
• 1.2 蛋白酪氨酸激酶及其分类14-18
• 1.2.1 受体型酪氨酸激酶(RTKs)15-16
• 1.2.2 非受体型酪氨酸激酶(non-RTKs)16-18
• 1.3 表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶18-28
• 1.3.1 表皮生长因子受体(EGFR)的结构18-21
• 1.3.2 EGFR酪氨酸激酶的活化机制及信号传导21-28
• 1.4 以EGFR为靶点的抗肿瘤药物靶向治疗28-40
• 1.4.1 单克隆抗体31-33
• 1.4.2 小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂33-38
• 1.4.3 EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制38-40
• 1.5 小结和展望40-41
• 参考文献41-50
• 第二部分 克服耐药的非可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂的设计、合成及生物活性筛选50-105
• 2.1 非可逆型EGFR抑制剂的设计及研究背景50-54
• 2.1.1 非可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂与EGFR蛋白的晶体结合50-52
• 2.1.2 4-芳胺基喹唑啉或3-氰基-4-芳胺基喹唑啉母核结构的EGFR酪氨酸激酶抑制剂的构效关系小结52-54
• 2.2 含氟、氯原子丙烯酰胺类非可逆型EGFR抑制剂的设计54-55
• 2.3 基于HDAC/EGFR/HER2多靶点非可逆EGFR抑制剂的设计55-59
• 2.4 含氟、氯原子丙烯酰胺类非可逆型EGFR抑制剂的合成59-66
• 2.4.1 非可逆6-(2-氟/氯代丙烯酰胺)-3氰基-4芳胺基喹啉类衍生物(A)的合成59
• 2.4.2 非可逆6-(2-氟/氯代丙烯酰胺)-4芳胺基喹啉类衍生物(B)的合成59-61
• 2.4.3 片段芳胺的合成61-63
• 2.4.4 含氟、氯原子丙烯酰胺类非可逆型EGFR抑制剂的合成小结63-66
• 2.5 HDAC/EGFR/HER2多靶点非可逆EGFR抑制剂的合成66-70
• 2.5.1 4-芳胺喹唑啉类衍生物的合成66-67
• 2.5.2 HDAC/EGFR/HER2多靶点非可逆EGFR抑制剂(C)的合成小结67-70
• 2.6 非可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂生物活性筛选70-75
• 2.6.1 含氟、氯原子丙烯酰胺类非可逆型EGFR抑制剂的活性筛选及构效关系讨论70-73
• 2.6.2 HDAC/EGFR/HEAR2多靶点非可逆型抑制剂的活性筛选及构效关系讨论73-75
• 2.7 化学实验数据75-102
• 参考文献 (第二部分)102-105
• 附录105-118
• 作者简历118

【参考文献】

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1 董兵;朱毅敏;;癌症分子靶向治疗的研究现状[J];癌症;2010年03期

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本文编号：966496