卡泊芬净的合成研究

发布时间：2017-10-05 19:47

  本文关键词：卡泊芬净的合成研究

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【摘要】：卡泊芬净是首例棘白菌素类药物,于2001年被美国FDA批准上市,由美国默克公司开发,主要针对标准疗法无法治愈或不能耐受的侵袭性曲霉菌病患者。因其作用机制独特,杀菌谱广,安全性和耐受性更好,被称为最有价值的抗真菌药。稳定性差、纯化困难等因素导致其难以实验室合成。根据已报道文献路线,本论文以纽莫康定B0为原料,侧重于尝试重现文献路线,并探索实验室制备卡泊芬净的最佳合成路线,主要设计并尝试了以下五条路线：路线一：通过脱水消除反应得到B1,然后使用苯硫酚进行取代得到B2,经乙二胺取代得到B3,氢气氛围下进行还原得到卡泊芬净；路线二：类似路线一,首先得到中间体B1,然后通氢气进行还原得到中间体4,接着依次通过苯硫酚取代、乙二胺取代,制得卡泊芬净；路线三：类似路线四,不同之处在于中间体4是通过硼烷对B0直接还原得到,然后经苯硫酚取代、乙二胺取代,得到卡泊芬净；路线四：调整路线四的反应顺序,优先进行苯硫酚取代得到中间体7,然后经硼烷还原得到中间体10,最后乙二胺取代,获得卡泊芬净。经实验验证发现,路线一,二都经过脱水反应,但该步反应存在转化率低且有差向异构体生成等缺点,分离难度大,经济性差；路线三中B。的直接还原反应得到的还原产物稳定性差,转化率低；路线四是最佳合成路线,各步反应收率合适,总收率达到41%。我们摸索出合适的制备、分离路线,最终实现卡泊芬净双乙酸盐的合成。
【关键词】：棘白菌素类抗真菌剂 纽莫康定 合成 卡泊芬净
【学位授予单位】：上海应用技术学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要4-5
• Abstract5-8
• 第1章 课题研究背景8-22
• 1.1 侵袭性真菌病概述8-15
• 1.1.1 侵袭性真菌病简介8
• 1.1.2 侵袭性真菌病的易感人群8-9
• 1.1.3 病原菌的分类9
• 1.1.4 侵袭性真菌病的临床特征9-10
• 1.1.5 侵袭性真菌病的流行病学10-11
• 1.1.6 侵袭性真菌病的诊断11-12
• 1.1.7 侵袭性真菌病的治疗与预防12-14
• 1.1.8 侵袭性真菌病的药物14-15
• 1.2 卡泊芬净15-17
• 1.2.1 卡泊芬净简介15-16
• 1.2.2 卡泊芬净的临床应用16
• 1.2.3 卡泊芬净的药代动力学16
• 1.2.4 安全性和耐受性16-17
• 1.3 卡泊芬净的文献报道合成路线17-21
• 1.3.1 合成路线一17-18
• 1.3.2 合成路线二18-19
• 1.3.3 合成路线三19
• 1.3.4 合成路线四19-20
• 1.3.5 合成路线五20-21
• 1.4 本文的立题依据及意义21-22
• 第2章 卡泊芬净的合成研究22-31
• 2.1 卡泊芬净的合成分析22
• 2.2 尝试路线一22-24
• 2.2.1 中间体B_1的合成23-24
• 2.2.2 中间体B_2的合成24
• 2.2.3 小结24
• 2.3 尝试路线二24-26
• 2.3.1 中间体4的合成研究25-26
• 2.3.2 小结26
• 2.4 尝试路线三26-27
• 2.4.1 由B_0到中间体4的合成研究27
• 2.5 尝试路线四27-31
• 2.5.1 中间体7的合成27
• 2.5.2 中间体10的合成27-29
• 2.5.3 卡泊芬净的合成29-30
• 2.5.4 苯硫酚替代物的筛选30
• 2.5.5 小结30-31
• 第3章 卡泊芬净的制备分离31-38
• 3.1 制备分离31
• 3.2 中间体10的制备纯化31-36
• 3.2.1 分析型HPLC31-32
• 3.2.2 半制备型的HPLC32-33
• 3.2.3 制备型的HPLC33-35
• 3.2.4 制备后处理35-36
• 3.3 卡泊芬净的制备分离36
• 3.4 小结36-38
• 第4章 实验部分38-43
• 4.1 主要仪器与试剂38-39
• 4.1.1 主要仪器38
• 4.1.2 主要试剂38-39
• 4.2 卡泊芬净的实验部分39-42
• 4.2.1 中间体B_1的合成39
• 4.2.2 化合物B_1到4的合成39
• 4.2.3 化合物B_0到4的合成39
• 4.2.4 化合物7的合成39-40
• 4.2.5 化合物10的合成40
• 4.2.6 卡泊芬净的合成40
• 4.2.7 中间体7-1的合成40
• 4.2.8 中间体10-1的合成40-41
• 4.2.9 中间体10-1到卡泊芬净的合成41
• 4.2.10 中间体B_2的合成41
• 4.2.11 中间体8的合成41-42
• 附录42-43
• 第5章 全文总结43-44
• 参考文献44-48
• 致谢48-49
• 攻读学位期间所开展的科研项目和发表的学术论文49

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前1条

1 余华;抗真菌药Micafungin[J];药学进展;2002年05期

中国博士学位论文全文数据库 前1条

1 谢丽璇;侵袭性肺部真菌感染影像学特征的临床及动物实验研究[D];第二军医大学;2011年

中国硕士学位论文全文数据库 前1条

1 杨帆;抗真菌药物联合治疗血液病患者侵袭性真菌感染研究[D];中国协和医科大学;2010年

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本文编号：978506