小分子TKI来那替尼的杂质合成方法及利胆药保胆健素的合成新工艺研究

发布时间：2017-10-07 21:22

  本文关键词：小分子TKI来那替尼的杂质合成方法及利胆药保胆健素的合成新工艺研究

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【摘要】：本论文以络氨酸激酶抑制剂来那替尼的杂质和利胆药保胆健素为研究对象,对其合成方法进行探讨研究,共包括以下两部分：第一部分：来那替尼的杂质合成方法探究来那替尼(Neratinib)是由惠氏制药有限公司最先开发的一种新型的不可逆的ErbB受体络氨酸激酶抑制剂(ErbB-TKI),能有效抑制ErbB-1酪氨酸激酶和ErbB-2酪氨酸激酶活性,目前正处于Ⅲ期临床试验而并未上市。来那替尼的杂质来源主要是来那替尼的降解产物和工艺杂质,文献报道共有11个杂质化合物。本研究以该11个化合物为研究对象,通过文献调研设计其合成路线,以3-氰基-6-乙酰氨基-7-乙氧基-4-氯喹啉与3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯胺为起始原料制备杂质B,并以杂质B为关键中间体,对该化合物C6-NH2进行修饰,完成了该11个化合物的合成,该11个化合物均通过质谱、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱进行结构验证。第二部分：保胆健素的合成新方法保胆健素被称之为“高效理想的真正的利胆剂”,是由法国纳化制药厂(Laphal Laboratories)研制成功并投放到市场,其主要活性成分是3,3’-二羟基二丁醚。本研究以价格低廉的3-氯-1-丙烯为起始原料,先后通过格利雅反应、威廉姆森成醚反应、环氧化反应和还原开环反应成功合成目标化合物。合成路线简单易控,原料价廉易得,四步总收率高达35%。目标化合物及中间体均通过核磁共振氢谱和核磁共振碳谱进行结构验证。
【关键词】：利胆药 威廉姆森成醚 还原开环 来那替尼 杂质
【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914
【目录】：

• 英汉缩略语名词对照6-7
• 摘要7-9
• ABSTRACT9-11
• 第一部分 来那替尼杂质的合成11-40
• 第一章 引言11-15
• 1 来那替尼研究进展11-12
• 1.1 来那替尼及其作用靶点11
• 1.2 来那替尼研究进展11-12
• 1.3 来那替尼合成路线12
• 2 来那替尼的杂质12-15
• 2.1 杂质及其来源12-13
• 2.2 来那替尼的杂质及来源13-15
• 第二章 合成路线设计15-18
• 1 主要设计思路15
• 2 化合物D、E、G侧链合成设计15-18
• 2.1 化合物D的侧链合成设计15-16
• 2.2 化合物E的侧链合成设计16-17
• 2.3 化合物G的侧链合成设计17-18
• 第三章 结果与讨论18-23
• 1 杂质C的合成18-19
• 2 杂质D的合成19
• 3 杂质E的合成19-20
• 4 杂质F的合成20-21
• 5 杂质G的合成21
• 6 杂质H的合成21-23
• 第四章 本部分小结23-24
• 第五章 实验部分24-37
• 1 实验试剂与仪器24-26
• 1.1 试剂24-25
• 1.2 仪器25-26
• 2 实验操作26-37
• 2.1 杂质A的合成26
• 2.2 杂质B的合成26-27
• 2.3 杂质C的合成27-28
• 2.4 杂质D的合成28-29
• 2.5 杂质E的合成29-31
• 2.6 杂质F的合成31-32
• 2.7 杂质G的合成32-33
• 2.8 杂质H的合成33-35
• 2.9 杂质I和杂质J的合成35-36
• 2.10 杂质K的合成36-37
• 参考文献37-40
• 第二部分 3,3’一二羟基二丁醚的简单合成40-52
• 第一章 引言40-42
• 第二章 合成路线的设计与选择42-44
• 1 合成路线的设计42
• 2 合成路线42-44
• 第三章 结果与讨论44-46
• 1 化合物10的合成44
• 2 化合物11的合成44
• 3 化合物12的合成44-45
• 4 化合物1的合成45-46
• 第四章 本部分小结46-47
• 第五章 实验部分47-50
• 1 仪器与试剂47-48
• 1.1 试剂47
• 1.2 仪器47-48
• 2 实验操作48-50
• 2.1 化合物3-丁烯-1-醇(10)的制备48
• 2.2 化合物4-(3-丁烯氧基)-1-丁烯(11)的制备48-49
• 2.3 环氧化合物(12)的制备49
• 2.4 化合物3,3’-二羟基二丁醚(1)的制备49-50
• 参考文献50-52
• 附录52-76
• 文献综述76-88
• 参考文献86-88
• 致谢88-89
• 硕士期间发表的文章89

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