4-芳基噻唑-2-胺衍生物的合成及其生物活性测试

发布时间：2017-10-08 05:29

  本文关键词：4-芳基噻唑-2-胺衍生物的合成及其生物活性测试

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【摘要】：阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)是一种隐匿发病的神经系统退行性疾病。随着世界人口老龄化的加剧,AD的发病率将逐年增高。目前,临床上针对治疗AD应用最广泛的药物是乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)。但是上市的AChEI由于毒副作用较大,仍无法满足临床需求,需要进一步研发新的药物。针对AD治疗药物不足的现状,本文以胆碱能假说为指导原则,在已报道的对乙酰胆碱酯酶具有较好抑制活性的化合物N-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-3-(吡咯烷~(-1)-基)丙酰胺基础上,进行新的AChEI开发。在该化合物的化学结构基础上,文中设计、合成了43个新的4-芳基噻唑-2-胺衍生物,并利用核磁共振氢谱、质谱、红外等波谱技术对它们的结构进行了确证,同时采用Ellman分光光度法对它们的体外乙酰胆碱酯酶抑制活性进行了测试。它们的生物活性测试结果表明:合成的新化合物中大部分具有一定的体外乙酰胆碱酯酶抑制活性,其中化合物8b的IC50值为8.73μmol·L~(-1),化合物13h的IC50值为0.15μmol·L~(-1),它们的生物活性均优于对照药利斯的明;特别是化合物13h,它的乙酰胆碱酯酶抑制活性远优于先导化合物,同时它对丁酰胆碱酯酶几乎没有抑制作用。为了考察化合物13h对乙酰胆碱酯酶抑制活性的作用机制,进行了化合物13h的酶促动力学试验。通过绘制13h的V~(-1)-[S]~(-1)双倒数曲线,发现该化合物对AChE的作用类型属于混合型竞争性抑制。
【关键词】：阿尔茨海默病 乙酰胆碱酯酶抑制剂 4-苯基噻唑-2-胺 4-吡啶基噻唑-2-胺
【学位授予单位】：河北大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914.5;R96
【目录】：

• 摘要5-6
• Abstract6-10
• 第1章 绪论10-23
• 1.1 前言10-11
• 1.2 AD的发病因素11-13
• 1.2.1 年龄11
• 1.2.2 基因突变11-12
• 1.2.3 家族史12
• 1.2.4 轻度认知障碍(Mild cognitive impairment, MCI)12
• 1.2.5 心血管疾病12-13
• 1.2.6 教育13
• 1.2.7 外伤性脑损伤(Traumatic brain injury, TBI)13
• 1.2.8 其它因素13
• 1.3 AD的诊断13-15
• 1.3.1 生物标记物13-14
• 1.3.2 单光子发射体层摄影术14
• 1.3.3 基于体素的形态学分析方法14
• 1.3.4 正电子发射型计算机断层扫描14
• 1.3.5 脑电图(EEG)14-15
• 1.4 AD的治疗药物15-16
• 1.4.1 改善胆碱神经传递药物15
• 1.4.2 抗氧化药物15
• 1.4.3 钙离子拮抗剂15-16
• 1.4.4 代谢增强药物16
• 1.4.5 非甾体抗炎药物16
• 1.4.6 N-甲基-D-天冬氨酸受体抑制剂16
• 1.5 乙酰胆碱酯酶抑制剂研究进展16-21
• 1.5.1 双位点抑制剂18-20
• 1.5.2 多作用靶标的抑制剂20-21
• 1.6 论文设计思想21-23
• 第2章 4-苯基噻唑2胺衍生物的合成及其生物活性测试23-40
• 2.1 引言23-24
• 2.2 实验部分24-33
• 2.2.1 试剂与仪器24
• 2.2.2 化合物的合成24-33
• 2.3 目标化合物体外AChE和BuChE抑制实验33-35
• 2.3.1 试剂与仪器33-34
• 2.3.2 体外AChE抑制试验34-35
• 2.3.3 体外BuChE抑制试验35
• 2.4 结果与讨论35-40
• 2.4.1 化合物的鉴定35-37
• 2.4.2 AChE和BuChE抑制活性37-40
• 第3章 4-吡啶基噻唑2胺衍生物的合成及其生物活性测试40-56
• 3.1 引言40-41
• 3.2 实验部分41-49
• 3.2.1 仪器与试剂41
• 3.2.2 化合物的合成41-49
• 3.3 目标化合物体外AChE、BuChE抑制和酶促动力学实验49-50
• 3.3.1 试剂与仪器49
• 3.3.2 实验原理49-50
• 3.3.3 体外AChE抑制试验50
• 3.3.4 体外BuChE抑制试验50
• 3.3.5 酶促动力学实验50
• 3.4 结果与讨论50-56
• 3.4.1 目标化合物的鉴定50-52
• 3.4.2 生物活性52-54
• 3.4.3 酶促动力学分析54-56
• 第4章 结论与展望56-57
• 4.1 结论56
• 4.2 展望56-57
• 参考文献57-65
• 致谢65-66
• 研究生期间已发表论文66

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本文编号：992271