内质网应激在亚急性锰暴露大鼠脑损伤中的作用研究
本文关键词：内质网应激在亚急性锰暴露大鼠脑损伤中的作用研究 出处：《广西医科大学》2016年硕士论文 论文类型：学位论文
【摘要】：目的：本课题探究内质网应激介导的细胞凋亡在亚急性锰暴露大鼠纹状体神经毒性中的可能作用机制及4-PBA抑制内质网应激反应后的变化。为亚急性锰暴露、锰中毒性帕金森综合征的早期预防和治疗提供分子生物学依据。方法：健康雄性SD大鼠60只,3-4个月龄,体重200-220g,随机分为对照组(n=15)、低剂量染锰组(n=15)、高剂量染锰组(n=15)、高剂量+4-PBA(200mg/kg)组(n=15),4组大鼠均经腹腔注射给药,对照组腹腔注射等量生理盐水,低、高剂量组分别腹腔注射MnCl2溶液6mg/kg、15mg/kg,高剂量锰+4-PBA组先腹腔注射4-PBA(200mg/kg),半小时后腹腔注射高剂量锰(15mg/kg)。时间：每周注射6天,连续注射4周。4周后处死大鼠,应用电感耦合等离子体原子发射光谱法(ICP-AES)测试大鼠脑纹状体锰含量；纹状体组织常规石蜡切片,HE染色观察组织细胞形态学改变；TUNEL染色法检测各组大鼠纹状体组织神经元凋亡数量；透射电镜观察纹状体神经元内质网、线粒体等形态改变情况；Western blot检测纹状体中内质网应激相关蛋白GRP78、CHOP、JNK、 Caspase12的表达量变化。结果：1、与对照组比较,低、高剂量染锰组大鼠纹状体锰含量显著升高,(P0.01)；4-PBA+高剂量组与单纯高剂量染锰组相比,纹状体锰含量无显著性差异(p0.05)。2、锰暴露可对大鼠产生神经毒性作用：①HE染色,与对照组大鼠比较,锰暴露组大鼠纹状体神经元细胞结构模糊、表现出不同程度核固缩性坏死,嗜伊红深染,部分神经元胞浆明显肿胀、空泡变性,高剂量组较低剂量组细胞机构破坏更明显。②TUNEL法检测结果,锰暴露组大鼠神经元凋亡率较对照组明显增高,锰可成剂量依赖性的诱导神经元凋亡(P0.01)。③电镜观察各组大鼠纹状体神经元超微结构,对照组大鼠神经元细胞器结构清晰完整,形态正常；锰暴露组出现不同程度的内质网肿胀、脱颗粒及空泡化,高剂量较低剂量组大鼠细胞结构破坏更明显。④Western blot方法检测各组大鼠纹状体GRP78、CHOP、JNK、caspase12蛋白表达水平,结果显示锰暴露组大鼠纹状体组织GRP78、CHOP、JNK、 caspase12蛋白表达量较正常对照组明显升高,随锰浓度升高,各蛋白表达量增多,差异有统计学意义(P(0.05)。3、4-PBA能减轻锰暴露对纹状体的神经毒性作用：①HE染色结果提示4-PBA+高剂量染锰组与单纯高剂量染锰组比较,神经元细胞结构破坏改善,核固缩深染程度减轻。②TUNEL检测结果显示4-PBA+高剂量染锰组大鼠与单纯高剂量染锰组比较,纹状体神经元凋亡率明显降低, P0.05,差异具有统计学意义。③电镜结果显示4-PBA+高剂量染锰组大鼠与单纯高剂量染锰组比较,纹状体神经元细胞内质网肿胀、空泡化程度改善。④Western blot结果显示4-PBA+高剂量染锰组较高剂量染锰组GRP78、CHOP、JNK、Caspase12蛋白表达量明显减少,差异具有统计学意义(P0.05)。结论：1、锰暴露可对大鼠脑纹状体神经元产生神经毒性作用,剂量越高,毒性作用越明显；2、内质网应激介导的凋亡可能参与了亚急性锰中毒大鼠纹状体神经元的损伤及凋亡；3、4-PBA抑制内质网应激后可显著减轻锰暴露导致的纹状体神经元损伤与凋亡。提示抑制内质网应激反应有可能成为治疗锰暴露所致神经毒性的研究方向。
【学位授予单位】：广西医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R114
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，本文编号：1332247
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