稀土元素引起小鼠脑神经毒性的机制

发布时间：2018-02-03 12:15

  本文关键词： 稀土元素 小鼠 脑神经毒性 氧化应激 空间认知能力 凋亡 基因表达谱　出处：《苏州大学》2013年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：稀土元素由于具有特殊的理化性质，如今被广泛应用在各个领域中包括工业、农业以及医药行业。然而，由于生物具有元素富集作用，稀土元素作为生物体非必需元素就不可避免的进入环境并且通过食物链在人体内积累，对人类健康造成威胁。目前，稀土元素对生物体产生多种器官毒性已经得到广泛认可，但对动物脑组织及学习记忆能力的损伤机制研究还不够深入，尤其是不同稀土元素的神经毒性效应研究鲜见报道。因此，我们选择ICR小鼠作为研究对象，分别暴露于La，Ce，Nd三种典型的稀土元素中，旨在研究稀土元素引起脑损伤的分子机制，试图从分子和基因水平理解稀土元素产生的生物学效应，引起对稀土元素应用及长期暴露影响的关注。 论文主要涉及以下内容： (1)研究了连续14天腹腔注射20mg/kg BW LaCl3，CeCl3和NdCl3溶液对小鼠脑组织的毒性效应及氧化损伤。腹腔注射14天后，分析了小鼠脑体比，脑组织病理学变化，稀土元素积累水平以及氧化应激反应。结果显示CeCl3和NdCl3处理组小鼠脑组织神经元出现炎性细胞浸润和轻微水肿，但是LaCl3处理组没有明显的病理学改变。三个稀土处理组中La，Ce和Nd在脑组织中与对照组相比产生积累，且其顺序为Ce3+Nd3+La3+。我们推测稀土元素造成的脑组织损伤与一系列的氧化应激反应如脂质过氧化反应，总抗氧化能力和抗氧化酶活性降低，一氧化氮过度释放，谷氨酸含量增加以及乙酰胆碱酯酶活性升高有密切关系。此外，三种稀土元素中，Ce3+和Nd3+表现出比La3+更强的毒性效应，并且Ce3+的毒性更强，表明不同稀土元素对脑组织造成不同程度的损伤可能与稀土元素的4f电子层结构和变价特性有一定的关系。 (2)研究了不同浓度的CeCl3暴露条件下，引起的小鼠空间认知记忆能力损伤以及海马组织凋亡机制。本部分实验中，2，10，20mg/kg BW CeCl3经口饲灌胃于ICR小鼠连续60天。结果显示，实验组小鼠脑组织中出现显著地Ce积聚，且随着处理剂量的增加，小鼠海马超微结构表现出核膜皱缩，染色质凝集，核空泡化等凋亡现象。进一步实验表明CeCl3暴露激活了组织中caspase-3和caspase-9，抑制Bcl-2，提高了Bax和cytochrome c水平，促进活性氧的积聚。此外，在CeCl3处理组，小鼠脑组织中Ca，Mg，Na，K，Fe和Zn的含量水平发生显著改变，且Na+/K+-ATPase，Ca2+-ATPase，Ca2+/Mg2+-ATPase活性急剧下降，乙酰胆碱酯酶以及一氧化氮合酶的活性显著增加，单胺类神经递质包括NE，DA，DOPAC，5-HT和5-HIAA含量水平显著降低，而乙酰胆碱，谷氨酸以及一氧化氮的含量则显著增加。这些结果表明，CeCl3暴露造成小鼠学习记忆能力损伤，可能与脑组织中电解质，酶水平和神经递质含量平衡紊乱及其海马损伤相关，CeCl3引起的海马组织凋亡可能是通过线粒体调节的内源性凋亡信号通路产生的。 (3)研究了低剂量CeCl3长期暴露所造成脑组织损伤及其多基因共同作用的分子机制。在本部分实验中，我们利用基因芯片技术检测2mg/kg BW CeCl3灌胃处理小鼠90天后导致的脑组织基因表达谱变化。结果显示低剂量CeCl3长期暴露导致小鼠脑组织严重病变和细胞凋亡，基因芯片数据显示有244个基因与对照组相比发生差异表达，其中194个基因表达上调，50个基因表达下调，数据分析表明其中154个已知功能基因涉及到学习记忆，免疫炎症，，信号转导，凋亡和应激反应等。其中，Axud1，Cdc37和Ube2v1的表达显著上调与脑组织抗凋亡功能相关，Adcy8，Fos和Slc5a7的超表达对小鼠的空间认知能力造成了损伤。因此，Axud1，Cdc37，Ube2v1，Adcy8，Fos和Slc5a7可能是CeCl3暴露产生的脑神经毒性潜在的生物标志物。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R114

【参考文献】

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本文编号：1487359