【摘要】：心血管疾病(CVD)已成为全球的头号死因,每年死于CVD的人数多于其它任何死因,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)升高是CVD的主要危险因素。因此,降低血清胆固醇水平是预防CVD的主要措施之一。Meta分析显示,平均每天增加10g膳食纤维(DF)摄入,可使CVD发病风险降低9%,提示DF对CVD具有保护和预防作用。大量流行病学研究显示,谷物DF降低慢性代谢性疾病的风险优于其他食物来源的DF,可见不同食物来源DF其生物学功能存在差异。以往对DF的生物学效应研究主要集中在肝脏,而小肠作为体内脂质消化吸收的重要场所,同样拥有对脂代谢调控的相关酶系,在调节体内脂质平衡中发挥着重要作用,但是目前关于DF对小肠胆固醇的调控及其作用机制的研究很少,且小肠的不同部位对膳食胆固醇的吸收不尽相同。目的:探讨不同来源的谷物DF对高脂高胆固醇饮食喂养C57BL/6J小鼠肠道胆固醇吸收和代谢的影响及分子机制。方法:6w龄的雄性C57BL/6J小鼠48只,适应性喂养一周后,按体重随机分为4组:阴性对照组(RC)、高脂高胆固醇组(HFC)、燕麦DF组(OatWell)、全小麦DF组(Wheat),分别给予基础饲料、高脂高胆固醇饲料、高脂高胆固醇饲料+燕麦DF、高脂高胆固醇饲料+全小麦DF,连续干预24周。每周记录体重和摄食量,实验结束后,禁食12~14h,摘眼球采血,测定血脂、空腹血糖、胰岛素、游离脂肪酸(FFAs)和炎性因子水平;肝组织匀浆测定TG和FFAs浓度。新鲜的肝脏和小肠组织行石蜡切片,HE染色观察病理学改变。Western blot测定肝脏和小肠组织中参与脂代谢相关蛋白固醇调节元件结合蛋白2(SREBP-2)和低密度脂蛋白受体(LDLR)、固醇调节元件结合蛋白1(SREBP-1)及脂肪酸合成酶(FAS)、乙酰辅酶A羧酶(ACC);与肠道胆固醇代谢相关的C1型尼曼匹克蛋白L1(NPC1L1)、GTP结合蛋白Sar1B、B族1型清道夫受体(SR-B1)、三磷酸腺苷结合盒运转体蛋白A1、G1、G8(ABCA1、ABCG1、ABCG8),以及过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPAR-α)和肝X受体α(LXR-α)蛋白表达水平。结果:1.谷物df对小鼠糖脂代谢指标及肝脏组织病理的影响:(1)实验期间,全小麦df组小鼠的摄食量和能量明显高于hfc组和燕麦df组,rc组、hfc组和燕麦df组三组的能量摄入无显著差异。(2)24周实验结束后,与hfc组相比,两个谷物df组体重及血清tc、tg、ffas、ldl-c水平均显著降低,且燕麦df降tc的作用优于全小麦df。(3)与hfc组相比,两组谷物df组小鼠的血糖、胰岛素和homa-ir指数以及血清瘦素、il-6均显著降低;两组谷物df对血清脂联素水平无影响。(4)hfc组小鼠肝脏脂肪变性明显,而两谷物df组肝脏脂肪变性得到明显改善。2.谷物df对小鼠肝脏脂代谢和胆固醇代谢的影响:(1)与hfc组相比,两谷物df组肝匀浆tg和ffas水平均显著降低,且燕麦df组tg水平与全小麦df相比降低更明显。(2)与hfc组相比,谷物df降低了小鼠肝脏srebp-1、fas和acc蛋白水平表达、升高了肝脏srebp-2和ldlr水平,两谷物df组无显著差异。3.谷物df对小鼠肠道胆固醇代谢相关指标的影响:(1)小肠病理改变:hfc组小鼠小肠绒毛缩短融合,脱落较严重,固有层水肿增厚;与hfc组相比,燕麦df组和全小麦df组小鼠小肠绒毛长度有所增加,上皮层和固有层界限清楚,固有层水肿程度较hfc组有所减轻,而且燕麦df组效果更显著。(2)胆固醇代谢相关蛋白表达水平:谷物df对小肠不同部位胆固醇代谢相关蛋白表达水平差异很大,对小肠上中段的影响较为明显。与hfc组相比,谷物df升高了小鼠小肠组织ppar-α、lxr-α、srebp-2、ldlr、abca1和abcg1的蛋白表达水平,降低了npc1l1、srebp-1、fas和acc蛋白表达水平,燕麦df对胆固醇代谢相关蛋白的作用优于全小麦df;燕麦df还增加了sar1b蛋白的表达水平。谷物df对abcg8和sr-b1蛋白表达无显著影响。结论:1.谷物df能够降低高脂高胆固醇饮食喂养小鼠的体重、血脂;降低胰岛素抵抗、脂肪细胞因子的释放;改善肝脏脂肪变性。全小麦df控制体重的效果优于燕麦df,燕麦df降低血清tc的效果优于全小麦df。2.谷物df可以缓解肝脏脂质蓄积,燕麦df降低肝脏tg蓄积的效果优于全小麦df。谷物df可以通过上调srebp-2和ldlr,增加肝脏对胆固醇的清除;同时下调srebp-1、fas和acc,降低脂肪酸合成,从而降低肝脏脂质蓄积造成的脂代谢紊乱。3.谷物DF可以缓解高脂高胆固醇饮食引起的肠道细胞损伤。谷物DF降血脂的机制可能是通过上调肠道LXR-α增加ABCA1和ABCG1蛋白表达量,促进肠道胆固醇外流;通过上调SREBP-2增加LDLR蛋白表达量,增加肠道胆固醇清除;以及下调SREBP-1降低FAS、ACC的蛋白表达,降低脂肪酸合成,燕麦DF的效果优于全小麦DF。此外,燕麦DF还可以通过上调Sar1B降低NPC1L1的表达,减少肠道胆固醇吸收。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R151
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