【摘要】：研究背景三氯乙烯(Trichloroethylene,TCE)是一种常用的有机溶剂,在工业上广泛应用已有100多年的历史,不仅作为高分子化合物的原料之一,且被广泛应用于五金、玩具、电子等行业用作金属部件和电子元件清洗剂。TCE的应用也很难找到其他较好的替代品,加之接触毒物工人缺乏有效的防护,TCE接触已成为我国工人健康危害的突出问题。我国2005年制定的职业病诊断标准已将其命名为“职业性三氯乙烯药疹样皮炎”(occupational medicamentosa-like dermatitis due to TCE,OMLDT)。近年来研究发现OMLDT的临床表现不仅有严重的全身性皮肤损害,同时肝功能衰竭为死亡的重要原因之一。因此,肝脏损伤在OMLDT的防治引起了国内职业卫生医师及临床治疗医师的广泛关注。关于OMLDT及其免疫性肝脏损伤的发病机制,目前仍不清楚,多数研究认为是抗原特异性T淋巴细胞介导的迟发型IV型变态反应,随着TCE诱导免疫性肝脏损伤发病机制的深入探讨,发现T淋巴细胞介导IV型变态反应不能完全解释其发病机制,但相关研究还发现,补体激活可能在OMLDT免疫性肝损伤中发挥一定的作用,激肽释放酶-激肽系统(Kallikrein-kinin System,KKS)与补体系统有较强的生物相关性,有研究发现TCE致敏阳性豚鼠肝脏可见肝窦Kupffer细胞增多,Kupffer细胞活化及其炎症因子表达改变在TCE免疫性肝脏损伤过程中发挥重要作用,然而,在此过程中Kupffer细胞炎症反应机制尚不明确,有研究发现BK与其受体B2R结合均可以激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)和STAT3信号通路,们推测TCE致免疫性肝脏损伤过程中,KKS系统活化产物BK与其受体结合激活MAPK信号通路,使肝脏Kupffer细胞分泌促炎及抗炎细胞因子发生改变,进一步放大细胞免疫反应,参与肝脏的免疫性损伤过程。研究目的采用整体动物实验并结合Kupffer细胞分离技术和检测技术,使用KKS系统抑制剂PKSI-527和B2R特异性抑制剂HOE-140研究BK与受体B2R结合激活MAPK通路后对肝脏Kupffer细胞炎性因子分泌的影响,并结合体外分离培养TCE致敏小鼠肝脏Kupffer细胞,从正反两个方面测定Kupffer细胞MAPK信号通路改变及其产生的炎性因子的变化情况,对TCE免疫性肝脏损伤的机制进行探讨。本研究成果将为TCE诱导免疫性肝脏损伤的发病机制提供理论依据,服务于OMLDT的防治工作。第一部分激肽释放酶激肽系统在三氯乙烯致敏小鼠体内活化研究研究方法建立TCE经皮致敏BALB/c小鼠模型,使用激肽释放酶激肽高选择性抑制剂PKSI-527预处理致敏小鼠,观察各组小鼠血浆和肝脏中KKS系统相关蛋白指标的表达情况。使用ELISA检测小鼠血浆中BK、PK和HMWK的表达水平,免疫荧光检测各组小鼠肝脏中KKS系统活化产物BK及其受体表达情况。探讨KKS系统在TCE致敏小鼠体内和肝脏中的活化和表达情况。结果1.小鼠模型皮肤致敏情况本次建模过程,各组小鼠未有动物死亡,观察空白对照组和溶剂对照组小鼠,背部皮肤均未有红斑和水肿出现。TCE致敏组小鼠背部皮肤出现不同程度的红斑和水肿,水肿严重者出现皮肤隆起,用200μl枪头触之,皮肤水肿增厚明显,TCE未致敏小鼠皮肤未发现明显红斑和水肿。2.各组小鼠致敏率分析TCE处理组小鼠,60只TCE处理组小鼠中有24只致敏,其中皮肤评分为1的11只,评分为2的9只,评分为3的4只,另36只未致敏,致敏率达40%;60只TCE+PKSI-527处理组小鼠中有13只致敏,其中皮肤评分为1的7只,评分为2的3只,评分为3的3只,另47只未致敏,致敏率达21.67%。3.各组小鼠建模过程中体重改变情况建模过程中监测各组小鼠体重变化,研究发现空白对照组和溶剂对照组小鼠体重变化稳定,无明显异常。在建模阶段,TCE致敏组小鼠体重增长较慢,第18d第一次激发后体重出现明显的“V”型下陷,TCE+PKSI-527组小鼠体重改变与TCE处理组相似,但未有出现明显的“V”型下陷。各组小鼠第20d的体重减去初始体重,计算建模阶段体重改变差值,TCE致敏组小鼠体重变化与空白对照组相比,差异有统计学意义(P0.05),TCE+PKSI-527组小鼠体重改变也明显减少(P0.05)。4.各组小鼠肝脏系数变化动物处死后,取各组小鼠肝脏,称重,计算肝脏脏器系数,统计分析发现,空白对照组和溶剂对照组相比,差异无统计学意义(P0.05);与空白对照组相比,48h和72h TCE致敏组小鼠肝脏系数显著升高,差异有统计学意义(P0.05)。同时,48h和72h TCE+PKSI-527致敏组小鼠脏器系数也明显升高。5.各组小鼠血浆PK、HMWK表达水平使用ELISA法检测各组小鼠血浆中PK和HMWK浓度,检测发现空白对照组与溶剂对照组的小鼠血浆中PK水平相比差异无统计学意义(P0.05)。与空白对照组相比,48h和72h TCE致敏组小鼠血浆PK浓度明显升高,且差异有统计学意义(P0.05),在24h、48h、72h和7d四个时点中,PK浓度在72h时点达到峰值;使用PKSI-527处理后,各组血浆PK浓度明显降低,48h和72h TCE+PKSI-527致敏组小鼠血浆PK浓度明显低于相应TCE致敏组时点,差异有统计学意义(P0.05)。空白对照组与溶剂对照组的小鼠血浆中HMWK水平相比差异无统计学意义(P0.05)。与空白对照组相比,24h和48h TCE致敏组小鼠血浆HMWK浓度明显升高,且差异有统计学意义(P0.05);使用PKSI-527处理后,各组血浆HMWK浓度明显降低,48h TCE+PKSI-527致敏组小鼠血浆HMWK浓度明显低于相应TCE致敏组时点,差异有统计学意义(P0.05)。6.各组小鼠血浆BK浓度使用ELISA法检测各组小鼠血浆BK表达水平,发现空白对照组与溶剂对照组相比,差异无统计学意义(P0.05);24h、48h和72h TCE致敏组小鼠血浆BK浓度与空白对照组相比明显升高,差异有统计学意义(P0.05),同时我们发现BK表达水平在72h时点达到最高峰值,TCE+PKSI-527处理组各时点致敏小鼠血浆BK浓度较TCE致敏组相应时点所降低,差异有统计学意义(P0.05),72h TCE+PKSI-527致敏组小鼠血浆BK浓度明显降低。7.不同处理组肝脏B2R表达水平使用免疫荧光法检测空白对照组、溶剂对照组、72h TCE致敏组、72h TCE+PKSI-527致敏组小鼠肝脏组织中B2R的表达量,检查发现空白对照组和溶剂对照组肝脏中B2R有少量表达,72hTCE致敏组小鼠肝脏B2R表达量明显增多,使用PKSI-527后,表达量有所下降。结论1.成功建立TCE经皮致敏小鼠模型,小鼠首次激发后,体重有较为显著的“V”型下陷趋势;2.TCE致敏小鼠体内KKS系统活化,TCE致敏小鼠血浆中PK、HMWK、BK表达水平明显升高;3.TCE致敏小鼠肝脏B2R表达升高,使用PKSI-527后,B2R表达量降低。第二部分缓激肽受体B2R调控Kupffer细胞活化介导三氯乙烯致免疫性肝损伤及机制研究研究方法研究一中,我们发现KKS系统活化及其活性产物BK和受体B2R在三氯乙烯致敏小鼠肝脏中表达增高,但其在其免疫性肝损伤的作用如何,具体机制尚不清楚。为了揭示TCE致敏小鼠免疫肝损伤中KKS活化的分子机制,我们在前期动物实验的基础上,进一步选择特异性B2R拮抗剂HOE140,检测BK/B2R信号通路对TCE致敏小鼠免疫肝损伤的影响;检测TCE致敏BALB/c小鼠中Kupffer细胞活化情况,从实验动物肝脏中分离出Kupffer细胞,观察MAPK和STAT3信号通路的激活及其相关细胞因子的分泌情况。结果1.各组小鼠致敏率分析各组小鼠在建模过程无死亡,根据表2的皮肤反应评分,在第20天将小鼠分为致敏组和未致敏组。分别以TCE处理组和TCE+HOE140处理组进行致敏率计算。TCE处理组致敏率39.58%(19/48),TCE+HOE140组致敏率32.69%(17/52),两组致敏率之间比较差异无统计学意义。2.各组小鼠肝脏组织CD68表达CD68是一种高度糖基化的膜蛋白。当Kupffer细胞被激活时,CD68表达增加,并作为Kupffer细胞激活的标志物,本研究使用IHC检测发现,空白对照组和溶剂对照组肝脏CD68+细胞数表达无明显差异,且差异无统计学意义;TCE处理经皮致敏后,与空白对照组和溶剂对照组相比,24h和72h TCE致敏组肝脏中CD68+细胞数均明显增加;同时,与空白对照组和溶剂对照组相比,24h和72h TCE+HOE140致敏组肝脏中CD68+细胞数也均明显增加。TCE致敏组和TCE+HOE140致敏组相比,CD68+细胞数改变无明显差异。3.各组小鼠肝脏组织CD16/CD32表达IHC法进一步检测M1型Kupffer细胞表面标记物CD16/CD32的表达,与CD68表达情况一致,空白对照组和溶剂对照组肝脏CD16/CD32+细胞数表达无明显差异,且差异无统计学意义;TCE处理经皮致敏后,与空白对照组和溶剂对照组相比,24h和72h TCE致敏组肝脏中CD16/CD32+细胞数均明显增加;同时,与空白对照组和溶剂对照组相比,24h和72h TCE+HOE140致敏组肝脏中CD16/CD32+细胞数也均明显增加。TCE致敏组和TCE+HOE140致敏组相比,CD16/CD32+细胞数改变无明显差异。4.各组小鼠肝脏组织B2R表达研究发现TCE处理组肝脏损伤在72h时点最为严重,因此,我们选择在72h时间点检测B2R蛋白的表达。使用Western-blot法检测各组小鼠肝脏组织B2R的表达情况,研究发现,空白对照组和溶剂对照组B2R有一定量的表达,表达量较少,两组表达无明显差异(P0.05)。72h TCE致敏组肝脏B2R表达量明显升高,与空白对照组相比,高出6~8倍,差异有统计学意义(P0.05);72h未致敏组B2R表达量与空白对照组相比,无明显改变,差异无统计学意义(P0.05);72h TCE致敏组与未致敏组相比,肝脏B2R表达量明显升高,差异有统计学意义(P0.05);使用HOE140后,72h TCE+HOE140致敏组与空白对照组、溶剂对照组和72h TCE+HOE140未致敏组相比,差异有统计学意义(P0.05);同时,72h TCE+HOE140致敏组与TCE致敏组相比,肝脏B2R表达量无明显改变,差异无统计学意义(P0.05)。5.HOE140在TCE处理小鼠中的作用HOE140是B2R的特异性拮抗剂,使用荧光双标检测BK和B2R的结合情况,研究发现TCE致敏组BK和B2R表达较多,且BK和B2R有结合现象(暗黄色),使用HOE140后,BK和B2R结合情况有所降低(红色和绿色),结果显示HOE140对B2R发挥了拮抗作用,效果明显。6.各组小鼠肝脏损伤情况6.1肝功能检测空白对照组与溶剂对照组各指标相比,差异无统计学意义(P0.05)。与空白对照组相比,24h、72h TCE致敏组AST明显增高,差异有统计学意义(P0.05);与相应的未致敏组相比,24h、72h TCE致敏组AST明显增高,差异有统计学意义(P0.05);与空白对照组相比,24h TCE+HOE140致敏组AST明显增高,差异有统计学意义(P0.05),然而,与空白对照组相比,72h TCE+HOE140致敏组AST增高不明显,差异无统计学意义(P0.05)。ALT检查结果发现,空白对照组与溶剂对照组相比,差异无统计学意义(P0.05);72h致敏组与空白对照组相比ALT明显增高,差异有统计学意义(P0.05);与相应的未致敏组相比,差异有统计学意义(P0.05)。与空白对照组相比,24h和72h TCE+HOE140致敏组ALT增高不明显,差异无统计学意义(P0.05)。6.2超微结构检测通过透射电镜检测观察,空白对照组与空白对照组细胞器结构完整,无明显改变。24h和72h TCE致敏组小鼠肝细胞内细胞器消失,肝细胞内出现大量空泡,线粒体消失,糖原颗粒明显减少,内质网断裂,细胞核膜界限不清。同时,24h和72h TCE+HOE140致敏组组织形态学改变减轻,肝细胞核糖体部分减少,少量线粒体发生空泡变性,72h TCE+HOE140致敏组大部分线粒体清晰。7.各组小鼠肝脏MAPK通路和STAT3蛋白表达情况7.1小鼠肝脏P38 MAPK及其磷酸化蛋白表达水平Western blot检测结果发现,空白对照组和溶剂对照组肝脏p-P38表达无明显差异,差异无统计学意义(P0.05),72h TCE致敏组72h TCE+HOE140致敏组p-P38表达与空白对照组相比,表达略有升高,但差异无统计学意义(P0.05),且与相应未致敏组相比也未发现明显表达差异(P0.05)。7.2小鼠肝脏ERK MAPK及其磷酸化蛋白表达水平Western blot检测结果发现,空白对照组和溶剂对照组肝脏p-ERK表达无明显差异,差异无统计学意义(P0.05),72h TCE致敏组p-ERK表达与空白对照组相比表达明显增强,差异有统计学意义(P0.05),与72h TCE未致敏组相比表达明显增强,差异有统计学意义(P0.05),72h TCE+HOE140致敏组与72h TCE致敏组相比,p-ERK表达明显降低,差异有统计学意义(P0.05)。7.3小鼠肝脏JNK MAPK及其磷酸化蛋白表达水平Western blot检测结果发现,空白对照组和溶剂对照组肝脏p-JNK表达无明显差异,差异无统计学意义(P0.05),72h TCE致敏组p-JNK表达与空白对照组相比表达明显增强,差异有统计学意义(P0.05),与72h TCE未致敏组相比表达明显增强,差异有统计学意义(P0.05),72h TCE+HOE140致敏组与72h TCE致敏组相比,p-JNK表达明显降低,差异有统计学意义(P0.05)。7.4小鼠肝脏STAT3及其磷酸化蛋白表达水平Western blot检测结果发现,空白对照组和溶剂对照组肝脏p-STAT3表达无明显差异,差异无统计学意义(P0.05),72h TCE致敏组p-STAT3表达与空白对照组相比表达明显增强,差异有统计学意义(P0.05),与72h TCE未致敏组相比表达明显增强,差异有统计学意义(P0.05),72h TCE+HOE140致敏组与72h TCE致敏组相比,p-STAT3表达明显降低,差异有统计学意义(P0.05)。8.各组小鼠肝脏Kupffer细胞MAPK通路蛋白表达情况8.1 Kupffer细胞P38 MAPK及其磷酸化蛋白表达水平分离Kupffer细胞后,提取蛋白,使用Western blot检测,研究发现空白对照组和溶剂对照组肝脏p-P38表达无明显差异,差异无统计学意义(P0.05),72h TCE致敏组p-P38表达与空白对照组相比表达增强,差异有统计学意义(P0.05),与72h TCE未致敏组相比表达增强,差异有统计学意义(P0.05),72h TCE+HOE140致敏组与72h TCE致敏组相比,p-P38表达降低,差异有统计学意义(P0.05)。8.2 Kupffer细胞ERK MAPK及其磷酸化蛋白表达水平分离Kupffer细胞后,提取蛋白,使用Western blot检测,研究发现空白对照组和溶剂对照组肝脏p-ERK表达无明显差异,差异无统计学意义(P0.05),72h TCE致敏组p-ERK表达与空白对照组相比表达增强,差异有统计学意义(P0.05),与72h TCE未致敏组相比表达增强,差异有统计学意义(P0.05),72h TCE+HOE140致敏组与72h TCE致敏组相比,p-ERK表达降低,差异有统计学意义(P0.05)。8.3 Kupffer细胞JNK MAPK及其磷酸化蛋白表达水平分离Kupffer细胞后,提取蛋白,使用Western blot检测,研究发现空白对照组和溶剂对照组肝脏p-JNK表达无明显差异,差异无统计学意义(P0.05),72h TCE致敏组p-JNK表达与空白对照组相比表达增强,差异有统计学意义(P0.05),与72h TCE未致敏组相比表达增强,差异有统计学意义(P0.05),72h TCE+HOE140致敏组与72h TCE致敏组相比,p-JNK表达降低,差异有统计学意义(P0.05)。9.各组小鼠Kupffer细胞炎性因子mRNA表达水平分离Kupffer细胞后,提取总RNA,使用实时定量PCR检测Kupffer细胞炎性因子IL-1β,IL-6和TNF-αmRNA的表达量。研究发现,空白对照组和溶剂对照组IL-1β,IL-6和TNF-αmRNA的表达量无明显差异(P0.05),72h TCE致敏组Kupffer细胞IL-1β,IL-6和TNF-αmRNA的表达量明显上升,与空白对照组和72h TCE未致敏组相比,差异有统计学意义(P0.05),使用HOE140处理后降低了Kupffer细胞IL-1β,IL-6和TNF-αmRNA的表达量,TCE+HOE140致敏组与TCE致敏组相比差异有统计学意义(P0.05)。10.各组小鼠肝脏组织炎性因子表达水平10.1肝脏中IL-1β表达水平空白对照组与溶剂对照组相比,差异无统计学意义(P0.05)。24h、72h TCE致敏组较空白对照组相比评分显著升高,差异有统计学意义(P0.05);其中致敏72h组表达最高,24h、72h TCE致敏组之间差异无统计学意义(P0.05);然而,72h TCE+HOE140致敏组IL-1β表达显著降低,与空白对照组比较,差异无统计学意义(P0.05),与72h致敏组相比差异有统计学意义(P0.05)。10.2肝脏中IL-6表达水平空白对照组与溶剂对照组相比,差异无统计学意义(P0.05)。24h、72h TCE致敏组较空白对照组相比评分显著升高,差异有统计学意义(P0.05);其中致敏72h组表达最高,24h、72h TCE致敏组之间差异无统计学意义(P0.05);然而,24h TCE+HOE140致敏组IL-6表达显著降低,与空白对照组比较,差异无统计学意义(P0.05),与24h致敏组相比差异有统计学意义(P0.05);72h TCE+HOE140致敏组IL-6表达显著降低,与空白对照组比较,差异无统计学意义(P0.05),与72h致敏组相比差异有统计学意义(P0.05)。10.3肝脏中TNF-α表达水平空白对照组与溶剂对照组相比,差异无统计学意义(P0.05)。24h、72h TCE致敏组较空白对照组相比评分显著升高,差异有统计学意义(P0.05);其中72h致敏组表达最高,24h、72h TCE致敏组之间差异无统计学意义(P0.05);然而,72h TCE+HOE140致敏组TNF-α表达显著降低,与空白对照组比较,差异无统计学意义(P0.05),与72h致敏组相比差异有统计学意义(P0.05)。结论1.TCE致敏小鼠肝脏组织中BK和B2R表达明显升高,并伴有Kupffer细胞活化;2.HOE140能够明显改善TCE致敏小鼠免疫性肝损伤;3.MAPK信号通路和STAT3蛋白在TCE致敏小鼠肝脏中表达增强,HOE140能够明显降低其表达量;4.Kupffer细胞MAPK信号通路及其介导的炎性因子IL-1β,IL-6和TNF-α的表达明显增强,HOE140能够改善其表达水平;5.BK及其受体B2R介导MAPK调控Kupffer细胞炎性因子释放在TCE致敏小鼠免疫性肝损伤中发挥重要作用
【图文】：
安徽医科大学博士学位论文为辅助因子负责活化各种组成成分作用，使 KKS 系统的各种成分聚合 已知负性阴离子表面，如内毒素，将无活性的Ⅻ因子转变为有活性的Ⅻa，将 PK 裂解为具有酶活性的 KLK[42,43]，活化的 KLK 又可将 HK 裂解成两部分，一部分为缓激肽（bradykinin, BK），残留部分可由二硫键链接形成双链，这种双链的 HK称为活化型 HK（HKa）[44,45]，具有促进炎症因子释放和抑制内皮细胞功能的生物学活性[46-48] 本课题组前期研究发现 TCE 致敏小鼠体内存在 KKS 系统活化现象[49-51] 因而，我们推测 TCE 致免疫性肝脏损伤中，补体活化同时或伴有 KKS系统激活的共同参与，且 KKS 系统的激活在 TCE 所致肝脏损伤中可能也起着重要的作用
图 2 Kupffer 细胞活化及细胞因子分泌示意图Figure 2 Schematic diagram of Kupffer cell activation and cytoksecretion肝脏中，窦状内皮细胞 星状细胞和 Kupffer 细胞中表达的 B2R 与K 结合产生一种门脉性高血压反应，，且 KKS 的调节作用在 BK 参病中发挥着重要的作用[58, 71]，但其在体内的分子机制尚不清楚 BK 与其受体 B2R 结合均可以激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-a kinases，MAPK)和 STAT3 信号通路[72,73], 同时在一些细胞株实验R 的作用通路与 MAPK 途径有关[74,75] MAPK 信号通路是广泛存在的一条信号转导途径，由一组级联活化的丝苏氨酸蛋白激酶组成，的运行和基因表达具有重要调控作用，目前在真核细胞中已确定有 信号转导通路：即细胞外信号调节激酶(Extracellular Regulated c-Jun N-terminal Kinase(JNK) P38 和 ERK5 通路[76] 近年来，M
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R135.7
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本文编号：2615818
