孕妇血清和脐血清中铜、硒水平对0～24月龄婴幼儿BMI发育水平影响的出生队列研究

发布时间：2020-10-09 02:57

　　目的本研究基于马鞍山优生优育出生队列,描述必需微量元素铜、硒水平孕期变化趋势,分析影响两元素浓度的因素,探讨孕妇血清和脐血清中铜、硒水平对0~24月龄婴幼儿BMI发育水平的预测作用,揭示母血及脐血中铜、硒水平与胎盘炎症及氧化应激指标mRNA表达水平的关联以解释两元素对0~24月龄婴幼儿BMI发育水平影响的可能原因。方法采用前瞻性出生队列研究设计。课题组于2013年5月—2014年9月招募在马鞍山市妇幼保健院首次建立《围产保健手册》并意愿在该院进行定期产检和分娩的孕妇为研究对象,建立了马鞍山优生优育出生队列,共纳入3 474例合格样本。通过面对面访谈的形式收集孕妇孕前及孕早、中与晚期的相关信息,同时在孕期三次随访的一周内收集母血;收集孕妇分娩及新生儿出生时的相关信息及胎儿脐血和胎盘;分别在新生儿出生后1个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月随访追踪其体格发育指标(身高、体重等),并收集婴幼儿的家庭环境、喂养方式和辅食添加等带养指标。采用ICPMS检测队列内孕妇孕早期、孕中期血清和胎儿脐血清样本中铜、硒两元素的浓度水平;采用RT-PCR检测胎盘中2种氧化应激指标(HO-1和HIF-1α)和4种炎症相关因子(IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α)mRNA表达水平;参考WHO在2006年制定的儿童生长发育标准,对婴幼儿体重、身长和BMI进行相应的年龄和性别的Z分转换,转换后的指标分别为WAZ、HAZ和BMIZ。采用混合线性模型探索影响两种元素浓度水平的因素;采用k样本配对非参数Friedman检验去比较两种元素三次测量值间总体浓度差异;采用两样本配对非参数Wilcoxon检验去比较两元素三次测量值两两之间浓度差异;采用混合线性模型分析孕妇血清和脐血清中铜、硒水平对0~24月龄婴幼儿BMIZ的影响;采用增长混合模型将0~24月龄婴幼儿BMI发育轨迹分成三个潜类别后,采用Ordinal logistic回归分析孕妇血清和脐血清中铜、硒水平对0~24月龄婴幼儿BMI分类的影响;采用中介效应模型分析脐血铜对出生后BMI影响的直接效应及这种效应所占权重随月龄变化的趋势;采用多元线性回归分析脐血中铜、硒水平与胎盘炎性因子和氧化应激指标的关联。结果孕妇孕早期、孕中期和脐血中铜的浓度分布分别为290.05μg/L~3447.32μg/L、528.15μg/L~4465.30μg/L和123.07μg/L~1845.13μg/L,相应时期对应的几何均数浓度分别为1498.41μg/L、2018.24μg/L和304.09μg/L;孕妇孕早期、孕中期和脐血中硒的浓度分布分别为25.77μg/L~214.32μg/L、21.50μg/L~193.90μg/L和14.25μg/L~177.61μg/L,相应时期对应的几何均数浓度分别为71.86μg/L、69.55μg/L和43.85μg/L。铜、硒两种元素三次测量值间的组内相关系数和它们的95%CI分别为0.42(0.38~0.46)、0.40(0.36~0.44);铜、硒两种元素三次测量值间总体浓度差异和两两测量值间浓度差异均具有统计学显著意义;孕期多种因素会影响两种元素的浓度分布,对铜元素有较大影响的因素主要为年龄、季节、产次等;硒元素则主要受孕妇文化水平和季节的影响。孕期母血清铜、硒水平对0~24月龄婴幼儿BMIZ值的影响作用无统计学显著意义;随着脐血lnCu每升高1μg/L,0~24月龄婴幼儿BMIZ值呈现明显下降趋势,三种调整模型的β值和95%CI分别为-0.29(-0.39~-0.19)、-0.26(-0.35~-0.16)和-0.27(-0.37~-0.17);脐血铜水平对0~24月龄婴幼儿BMIZ值的影响作用具有性别差异性且男童显著,男童三种调整模型的β值和95%CI分别为-0.36(-0.48~-0.23)、-0.24(-0.36~-0.12)和-0.26(-0.39~-0.14);随着脐血lnSe每升高1μg/L,0~24月龄婴幼儿BMIZ值呈上升趋势但无统计学显著意义,三种调整模型的β值和95%CI分别为0.10(-0.01~0.21)、0.08(-0.03~0.19)和0.08(-0.02~0.19)。采用增长混合模型得出队列内0~24月龄婴幼儿BMI的发育轨迹可分为三个类别。孕期母血铜、硒水平对0~24月龄婴幼儿BMI分类的影响无统计学显著意义;胎儿脐血铜水平在调整混杂因素前后,随着lnCu每上升1mg/L,三种模型中0~24月龄婴幼儿的BMI分类倾向于估计Ι类(高BMI组)的OR值和95%CI分别为0.50(0.38~0.67)、0.57(0.42~0.78)和0.56(0.41~0.77),均具有统计学显著意义,同样这种效应仅出现在男童身上,随着lnCu每上升1mg/L,三种模型中0~24月龄男童BMI分类倾向于估计Ι类(高BMI组)的OR值和95%CI分别为0.36(0.25~0.53)、0.37(0.24~0.56)和0.36(0.24~0.54);随着脐血lnSe每上升1mg/L,三种模型中0~24月龄婴幼儿的BMI分类倾向于估计Ι类(高BMI组)的OR值和95%CI分别为1.26(0.92~1.73)、1.30(0.94~1.80)和1.29(0.93~1.78),均无统计学显著意义。在调整混杂因素前后母血中硒/铜比值对0~24月龄婴幼儿BMI分类的影响作用均无统计学显著意义;脐血中硒/铜比值对0~24月龄婴幼儿BMIZ值的影响作用具有统计学显著意义,随着lnSe/lnCu比值每增加1,三种调整模型的β值和95%CI分别为1.66(1.09~2.23)、1.00(0.47~1.52)和1.01(0.48~1.54);在调整混杂因素前后脐血中硒/铜比值对0~24月龄男童BMIZ值的影响作用亦均具有显著统计学意义,各模型的β值和95%CI分别为1.76(0.94~2.59)、1.21(0.48~1.95)和1.31(0.55~2.08);脐血中硒/铜比值对0~24月龄女童BMIZ值的影响作用在调整所有混杂因素后无显著统计学意义,各模型的β值和95%CI分别为1.55(0.77~2.34)、0.95(0.24~1.66)和0.74(-0.02~1.50)。脐血硒/铜比值对0~24月龄婴幼儿BMI的分类也具有显著影响作用,在三种模型中,与脐血硒/铜P_(75)组相比,脐血硒/铜≤P_(25)组使0~24月龄婴幼儿BMI分类倾向于估计Ι类(高BMI组)的OR值和95%CI分别为0.67(0.53~0.85)、0.72(0.56~0.92)和0.72(0.56~0.61);与硒/铜P_(75)组相比,男童硒/铜比值在≤P_(25)组使其BMI分类倾向于估计Ι组(高BMI组)的OR与95%CI分别为0.53(0.38~0.74)、0.72(0.56~0.92)和0.54(0.38~0.76),男童硒/铜在P_(25)~P_(75)组使其BMI分类倾向于估计Ι组(高BMI组)的OR与95%CI分别为0.62(0.45~0.84)、0.62(0.45~0.85)和0.59(0.43~0.82);女童脐血中硒/铜比值对其BMI分类的影响作用基本无统计学显著意义。脐血铜水平对婴幼儿出生后的BMI发育水平具有直接效应,9月龄以前这种直接效应所占权重基本比较稳定,9月龄以后呈下降趋势;且这种效应主要表现在男童身上。随着脐血铜水平的升高,胎盘中IL-1β和IL-8的表达水平显著升高,两种因子的偏回归系数β和95%CI在调整混杂因素前后,分别为0.30(0.09~0.51)、0.30(0.08~0.52)和0.53(0.32~0.73)、0.56(0.35~0.77);无论是孕早期、孕中期母血还是胎儿脐血,随着硒水平的升高,在调整混杂因素前后,胎盘HO-1和HIF-1α表达水平均呈显著下降趋势;脐血硒/铜比值增高可使男童胎盘中IL-6、IL-8的表达水平显著下调;脐血硒/铜比值越高,女童胎盘中氧化应激标志物HO-1和HIF-1α的表达水平显著下调。结论随着孕周的增加,孕期母血清中铜、硒水平呈现出一定的变化趋势,两元素浓度水平在孕早期与孕中期母血清之间、孕期母血和脐血之间均具有显著差异;孕期多种因素会影响两元素的浓度分布。相比于母血,脐血中必需微量元素铜、硒水平对婴幼儿BMI发育水平的影响作用更为明显:脐血铜水平越高,0~24月龄婴幼儿处于较低BMI发育水平(偏瘦)的风险较高且这种效应具有性别特异性,男童显著;脐血硒对婴幼儿BMI发育水平虽无显著影响作用但脐血中硒/铜比值增高有助于提高婴幼儿BMI发育水平。母血及脐血硒具有显著地抗氧化作用,但硒元素的这种抗氧化作用对婴幼儿BMI的发育水平并无明显地促进作用;随着脐血铜水平的升高胎盘中多种重要的炎性因子表达水平显著上调,随着脐血硒/铜比值升高男童胎盘中炎性因子IL-6、IL-8的表达水平呈明显下调趋势。胎盘炎症可能是影响胎儿宫内外的生长发育一个重要因素,具体的机制尚需进一步去研究。
【学位单位】：安徽医科大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R174
【部分图文】：

示意图,机制,细胞,示意图

16图 1 细胞铜转运的机制示意图Fig. 1 The Diagram of Copper transportation in the cell1.2 硒的来源、吸收代谢过程和基本生理功能硒作为一种类金属元素，不同于铜、锌等这些只能组成辅酶因子或辅基的金属元素，硒能直接替换半胱氨酸中的硫原子形成硒代半胱氨酸直接合成蛋白质[8]，具有多种至关重要的生理、生化功能。硒在生物体内的存在形式既有无机形态也有有机形态。无机形态主要包括硒的金属化合物、硒酸盐和亚硒酸盐；有机形态主要包括含硒的小分子化合物（硒脲、甲基硒、硒代半胱氨酸和硒代蛋氨酸等）和一些生物大分子（如硒多糖和硒蛋白等）[9]。人类同样主要依靠饮食途径

示意图,硒含量,富硒,硒蛋白

形式。硒通过胃肠道吸收进入人体后，主要分布在肌肉（30%）、肝脏（3肾脏（15%）和血浆（10%）中，其它器官含硒量较少[12]；硒在人体内的因当地土壤中硒含量的不同而差异很大，贫硒地区成人血清或血浆中的硒含3 mg～6 mg，非贫硒地区的硒含量在 13 mg～20 mg；被人体吸收后的大部代谢后主要通过肾脏以尿液的形式排出，约占人体总硒排泄量的 55%～60外还有少量经毛发、汗液和粪便排出体外[11]。硒在机体内主要以硒蛋白的形式发挥其生物学功能，迄今为止，在哺乳体内鉴定出的硒蛋白有 25 个，主要包括具有抗氧化活性的谷胱甘肽过氧化系（包括 GPx-1～GPx-8 八种类型）、与甲状腺功能密切相关的脱碘酶（包括DП和 DШ三种类型）、在细胞外发挥抗氧化活性的硒蛋白 SelP、具有抗氧化节氧化还原电势生物学功能的硫氧还原蛋白酶（包括 TR1、TR2 和 TR3 三型）和保护细胞免受内质网应激的硒蛋白 S（SelS）等[13]。硒蛋白的生理功要包括：抗氧化、调节激素水平、调节机体内钙离子的平衡等[14]。

分布情况,血清,三次,测量值

几何均数浓度为 2018.24 μg/L。孕中期硒元素的浓度范围为 21.50 μg/L～19μg/L，几何均数浓度为 69.55 μg/L。2 727 份脐血清中铜、硒浓度的分布情况如表 1-10 所示。两种元素在脐血中的检出率均为 100%。脐血铜元素的浓度范围为 123.07 μg/L～1845.13 μg几何均数浓度为304.09 μg/L。脐血硒元素的浓度范围为14.25 μg/L～177.61 μ几何均数浓度为 43.85 μg/L。3.3 三次测量血清中铜、硒水平的变化趋势从图 1-1 可见，从孕早期到孕中期，母血中的铜水平呈现上升趋势，上升幅度明显，脐血中的铜水平与孕早、中期母血相比，呈现下降趋势且下降幅度显。从图 1-2 可见，从孕早期到孕中期，母血中的硒水平呈现下降趋势，下降幅度并不明显，脐血中的硒水平与孕早、中期母血相比，呈现下降趋势且下降度明显。

【参考文献】