医学论文论脑缺血性中风抗血栓治疗的研究进展

　　中风是由于脑部供血受阻而迅速发展为脑功能损伤的疾病，可分为缺血性中风和出血性中风。

　　大约80％ 的中风是由动脉闭塞引发的脑缺血造成的，即缺血性中风；超过20％是由颅内出血引起的，即出血性中风。中风已成为世界第二大致死原因。

　　缺血性中风治疗目的在于清除血栓，恢复缺血脑组织的供血，但同时又避免脑出血现象的发生。由于缺血性脑中风的病理生理机制极为复杂，因此不同机制采取需不同的治疗方法，主要包括超早期溶栓治疗，急性期抗栓治疗，以及神经保护药物使用等。

　　目前对于引发和维系脑血栓形成的分子途径仍然存在很多未知，常用的血小板抑制剂如乙酰水杨酸(ASA)和抗凝剂如低分子量肝素、重组组织纤溶酶原激活剂(tPA)，因治疗时间窗要求较短，且可增加出血危险，所以其临床应用一直受到一定的限制。

　　中风的治疗仍然需要更有效更安全的抗血栓药物? ，其中血小板和凝结因子作为首要的靶点得到越来越多的关注。本文综述了在中风小鼠模型实验中有关血小板和凝结物新的病理生理学观点，这些基础研究将激发“无出血抗血栓”的概念，期待这将在未来的临床试验中得到实现。

　　1 血栓形成的基本机制在正常的生理状态下，人体内有着复杂精细的调节机制，因此血栓不会轻易形成。当血管受损后，暴露的内膜组织可以激活血小板和血浆中的凝血系统，由纤维蛋白和血小板共同组成止血栓子，有效止血。正常的血管内皮细胞具有抗栓特性，它通过表面负电荷，释放各种物质，防止血小板黏附、聚集，促进纤维蛋白溶解、抑制血液凝固过程，使体内血液保持液体状态及血管畅通起着重要的作用，防止血栓形成。这个调节机制依赖于人体内促凝血物质和抗凝血物质的动态平衡。

　　当人体处于疾病状态时，人体的凝血和溶栓机能失常，导致促凝血物质和抗凝血物质的动态平衡遭到破坏，其原因包括血管内皮细胞损伤、血流状态改变、血液凝固性增高等。当内皮细胞受到机械、感染、免疫、化学物和代谢产物等损伤时，内皮细胞脱落而导致内皮下组织暴露，或各种先天性疾病中的内皮细胞功能缺陷时，血管壁抗栓作用减弱，同时，血管壁中存在的潜在促血栓形成机制产生了有利血栓形成的变化，如vwF、组织因子(TF)等。因此，血管内容易形成血栓凝块，堵塞血管，甚至危及人类生命健康。血栓如果形成在脑动脉血管中，将会导致脑血栓和缺血性中风。

　　2 血小板为靶点的治疗血栓形成是一个受到多因素调节的复杂过程，其中血小板在破损血管壁处的初始粘附、血小板的稳定粘附、以及血小板聚集等是止血的必要步骤也是导致闭塞性血管病变关键环节 。在血管损伤处，笔耕文化推荐期刊，内皮细胞外基质(subendothelial extracellular ma．trix，ECM)暴露在血流中，激发血小板附着并活化血小板(初级止血)，然后激发凝血系统(二级止血)，初级和二级止血协同形成富含纤维蛋白的血栓来堵住伤口，启动伤口愈合。ECM中包含多种黏性大分子，如层黏连蛋白、纤连蛋白和胶原蛋白。血小板能够通过特异性受体连接到这些大分子上，这些特异性受体在止血级联反应中有不同的作用 。

　　血小板在损伤处附着的机制很大程度上决定于血液流变条件。流动的血液相邻的层产生剪切力，其中血管壁上的力最大，阻碍血小板的黏附和聚集。

　　在动脉血管中高剪切力条件下，血小板开始被束缚到损伤血管壁的内皮细胞基质上，完全依赖血小板受体糖蛋白(glycoprotein，GP)Ib和血管性血友病因子(von Willebrand factor，vwF)的相互作用。GPIb—vwF结合并不产生稳定的血小板黏附而是降低血小板的流动速度从而使得它们与高度致血栓胶原蛋白相互作用，这一过程由免疫球蛋白超家族受体GPVI介导。GPVI是有效的信号．能量转换受体，只在血小板及其前体巨核细胞中表达。GPVI连接介导血小板完全活化，胞内钙离子浓度增加。细胞内外信号的相互作用上调了整合蛋白受体的功能，主要是GPIlb／IIIa通过血浆纤维蛋白的连接形成稳定的血小板一ECM 的连接和血小板聚集，以进一步稳定血栓。脑缺血性中风中血栓形成机制也大致相同。

　　血小板在动脉血栓和心血管疾病的发展中起到了非常重要的作用。没有哪个单细胞像血小板这样引起疾病的高发病率和高死亡率。通过封闭血小板粘附和聚集的相关分子通路，来抑制血栓的形成。因此，它也是抗血栓治疗的主要治疗靶点，为治疗脑缺血性中风提供新思路。

　　2．1 封闭GPIb—VwF轴 在血流高剪切力条件下GPIb．vwF对于血小板的黏附起到重要作用，因此GPIb—vwF发展成为新的抗血栓因子。在最近几十年内，通过各种实验动脉血栓模型验证了GPIb．vwF抑制剂抗血栓的功效。然而，GPIb．vWF对脑局部缺血的作用机制仍然不清楚，在最近的研究表明GPIb．vwF与中风的发展是相关的。蛋白Ibex(GPIbc~)是vwF的血小板表面受体，通过蛋白间的相互作用血小板可以黏附在受损的血管壁上并进一步聚集，最终导致血栓的形成。首先，Kleinschnitz等实验显示小鼠用抗GPIbc~药物在大脑中动脉闭塞(tMCAO)小鼠模型上急剧降低了中风的梗死面积和大脑功能缺陷 。研究表明GPIb在脑缺血或再灌注损伤中动脉血栓的形成起到重要作用 ，GPIb与VwF连接对于血小板粘附是必须的。vwF是巨核细胞和内皮细胞产生的多聚糖蛋白。缺乏vwF导致了常见的出血性疾病血性管血友病。为了更深入的了解vwF不同区域的作用，De Meyer等转入不同的vwF突变基因到vWF缺陷小鼠中。这项实验显示vwF连接胶原蛋白和GPIba，而不是GIIb／IIIa，这是中风发展的必要步骤，抑制vwF与胶原的连接是预防血栓的药理学靶点。这些结果显示GPIb．vwF轴对于脑缺血／再灌注病理性血栓的形成至关重要。MomiS等在guinea猪实验中风模型上用纳米抗体ALX 0081针对vwF的A1结构域，阻止vwF结合GPIb，有效的溶解颅内新的血栓形成并减少脑梗死体积，并且没有引起颅内出血。

　　有研究显示其他机制如提高vwF的活性同样增加中风的危险。vwF的活性是由去整合素样酶、金属蛋白酶和血小板反应素13(ADAMTS13)共同调节的。vwF的活性与多聚体的体积有关，巨形vwF多聚体甚至可以自发形成微血栓。为了防止自发性血栓的形成，巨形的vwF往往被ADAMTS13裂解为小的低活性的分子。缺乏ADAMTS13活性导致血栓性血小板减少性紫癜，包括脑在内的许多器官中微血栓闭塞血管。Vujioka等发现AD—AMTS13缺陷小鼠比野生型小鼠患中风几率大大提高，进一步证实vwF在中风后脑血管血栓形成中起到重要作用。相反，将野生型小鼠给予AD．AMTS13处理，梗死灶变小，并无致敏性脑出血。

　　这显示抑制GPIb—VwF相互作用，同时裂解VwF本身可能将成为中风治疗的新策略。