PPARγ-TBBPA复合物配体解离路径的研究

发布时间：2017-09-05 05:16

  本文关键词：PPARγ-TBBPA复合物配体解离路径的研究

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【摘要】：随着人类基因组测序计划的实施和推进,生命科学研究已经进入了以功能基因组学和蛋白质组学为主要研究对象的后基因组时代。蛋白质是生命的物质基础,是生命活动的主要承担者,参与了细胞生命活动的每一个进程。对蛋白质结构和功能的研究将直接阐明各种生命现象的基本过程。蛋白质行使其生物功能的一个重要途径就是与其他分子发生相互作用,这些分子如DNA、RNA、蛋白质、多肽、小分子统称为蛋白质的配体。蛋白质与配体间相互作用和识别机制的研究不仅有助于探索生物体调控机制,还可以为探讨重大疾病产生的分子机理、合理的药物设计和环境污染的监控与治理提供重要的理论依据。许多疾病的发生与人类生命活动产生的污染物质有着密切的联系。某些污染物分子被摄入人体后,会与人体内的蛋白质结合,从而干扰相应蛋白质正常生理功能的发挥,最终导致疾病的发生。然而,小分子化合物是通过怎样的路径进入受体当中并到达结合位点,以及它们又是如何从结合位点中解离出来的等等仍然是理解污染物分子致病机理的困难问题。本论文针对以上问题,通过计算机模拟的方法,对塑料制品添加剂四溴双酚A(TBBPA)与受体蛋白的解离路径进行了研究。论文内容主要包括以下两部分:(1)用随机加速动力学方法研究TBBPA与受体蛋白的解离路径四溴双酚A是双酚A的衍生物,是一种重要的塑料制品添加剂,也是一种常用的阻燃剂。TBBPA是一种潜在的内分泌干扰因子,长期接触会导致人类各种疾病的发生。TBBPA能够特异性地与γ型过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ)结合,从而干扰PPARγ正常生理功能的发挥。本论文通过随机加速动力学模拟的方法,研究了TBBPA与PPARγ形成的复合物的解离过程。通过多次模拟,我们发现了三种可能的解离路径,并发现蛋白自身柔性对配体的释放起重要作用。这些结果为后续的拉伸分子动力学模拟提供了拉伸方向的信息。(2)TBBPA与受体蛋白的拉伸分子动力学研究在随机加速动力学模拟的基础上,我们通过拉伸分子动力学模拟,在原子尺度上观测了TBBPA与PPARγ复合物解离过程的详细信息。对每一条可能的路径进行50次拉伸分子动力学模拟,并使用Jarzynski’s方程计算TBBPA从每一条可能的路径解离出来的平均力势。研究发现TBBPA极有可能是通过一条较为保守的路径从受体结合口袋中解离的;解离过程中,H键起了至关重要的作用。这些结果不仅揭示了TBBPA与PPARγ复合物形成的分子机理,也有助于以PPARγ为靶点的合理化药物设计。
【关键词】：蛋白质-配体相互作用 随机加速动力学模拟 拉伸分子动力学模拟 核受体蛋白
【学位授予单位】：北京工业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：Q51;R114
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本文编号：796046