多巴胺转运蛋白示踪药物 18 F-FECNT的制备与临床前药理研究

发布时间：2023-06-18 01:25

　　中枢神经系统的多巴胺转运蛋白(DAT)与多种神经精神类疾病有关,以DAT为靶点的诊断与治疗药物的设计颇受重视。DAT示踪药物对帕金森病(PD)的分子影像研究具有临床价值。本论文研制了用于DAT示踪的放射性药物氟[18F]-N-(2-氟乙基)-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(18F-FECNT),并评价其作为PD显像药物的成药性。论文主要结果如下: 设计并制备了DAT示踪药物18F-FECNT标记前体化合物N-(2-甲磺酰乙基)-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(MsOECNT)。以可卡因为起始原料,经酸性水解、分子内脱水、选择性1,4-加成反应等过程,制备了关键中间体2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)托烷(CClT),并通过衍生化法完成其立体结构测定。将CClT脱去N-位甲基,再进行羟乙基化制备了新化合化物N-(2-羟乙基)-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(HOECClT),最后将HOECClT酯化获得了新的18F-FECNT标记前体化合物N-(2-甲磺酰乙基)-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(MsOECNT)。此外,通过nor-C...

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【学位级别】：博士

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摘要
ABSTRACT
第一章 绪论
    1.1 多巴胺转运蛋白概述
    1.2 多巴胺转运蛋白(DAT)与帕金森病显像
        1.2.1 帕金森病简介
        1.2.2 帕金森病的显像药物
            1.2.2.1 多巴代谢显像剂
            1.2.2.2 多巴胺D2 受体显像
            1.2.2.3 囊泡单胺转运体显像
            1.2.2.4 多巴胺转运蛋白显像剂及其优点
    1.3 多巴胺转运蛋白靶向分子的构效关系
    1.4 用于多巴胺转运蛋白示踪显像的放射性药物研究进展
        1.4.1 用于SPECT 显像的¹²³I 标记的DAT 显像剂
        1.4.2 用于SPECT 显像的^99mTc 标记的DAT 显像剂
        1.4.3 用于PET 显像的¹¹C 标记或¹⁸F 标记的DAT 显像剂
    1.5 正电子发射计算机断层(PET)成像原理
    1.6 ¹⁸F-FECNT 是理想的多巴胺转运蛋白PET 显像药物
    1.7 本研究的目的、意义与研究内容
        1.7.1 本研究的目的与意义
        1.7.2 本项目的研究内容
        1.7.3 课题来源
第二章 ¹⁸F-FECNT 标记前体化合物的合成
    2.1 合成路线
    2.2 主要材料
        2.2.1 主要试剂
        2.2.2 主要仪器
    2.3 标记前体化合物MSOECNT(7)的化学合成
        2.3.1 3-羟基-8-甲基-8-氮杂二环[3,2,1]辛烷-2-羧酸(1)
            2.3.1.1 合成方法与结果
            2.3.1.2 讨论
        2.3.2 3-羟基-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(3)
            2.3.2.1 合成方法与结果
            2.3.2.2 讨论
        2.3.3 2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)托烷(4)
            2.3.3.1 合成方法与结果
            2.3.3.2 讨论
        2.3.4 2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(5)
            2.3.4.1 合成方法与结果
            2.3.4.2 讨论
        2.3.5 (N-(2-氟乙基)-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(9)
            2.3.5.1 合成方法与结果
            2.3.5.2 讨论
        2.3.6 N-(2-羟乙基)-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(6)
            2.3.6.1 合成方法与结果
            2.3.6.2 讨论
        2.3.7 N-(2-甲磺酰乙基)-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(7)的合成
            2.3.7.1 合成方法与结果
            2.3.7.2 讨论
    2.4 本章小结
第三章 多巴胺转运蛋白示踪药物¹⁸F-FECNT 的制备
    3.1 材料
        3.1.1 主要试剂
        3.1.2 主要仪器设备
    3.2 ¹⁸F-FECNT 的放射合成过程
        3.2.1 ¹⁸F 标记与纯化
        3.2.2 放化纯检测与稳定性研究
    3.3 结果
        3.3.1 标记产率与结构验证
        3.3.2 ¹⁸F-FECNT 注射液的体外稳定性研究
    3.4 讨论
        3.4.1 一步法制备¹⁸F-FECNT 的优点
        3.4.2 影响标记产率的因素
        3.4.3 最佳HPLC 分析条件的确定
    3.5 本章小结
第四章 ¹⁸F-FECNT 的临床前主要药效、药理研究
    4.1 实验材料
        4.1.1 主要试剂
        4.1.2 主要仪器
        4.1.3 实验动物
    4.2 ¹⁸F-FECNT 的药理与药效学研究
        4.2.1 分配系数的测定
        4.2.2 正常ICR 小鼠脑内分布
        4.2.3 正常小鼠体内主脏器分布
        4.2.4 DAT 阻断实验
        4.2.5 小鼠血药清除动力学研究
        4.2.6 6-OHDA 单侧损毁PD 模型大鼠的制备
        4.2.7 放射自显影研究
        4.2.8 安全性试验(异常毒性)
    4.3 研究结果
        4.3.1 分配系数
        4.3.2 正常ICR 小鼠脑内分布
        4.3.3 正常ICR 小鼠体内分布
        4.3.4 脑内DAT 阻断试验
        4.3.5 小鼠血药清除动力学
        4.3.6 正常及PD 模型大鼠放射自显影
        4.3.7 安全性研究
    4.4 讨论
        4.4.1 ¹⁸F-FECNT 在小鼠脑内分布及阻断实验
        4.4.2 ¹⁸F-FECNT 在小鼠体内主要脏器分布
        4.4.3 放射自显影
        4.4.4 安全性研究
    4.5 本章小结
第五章 ¹⁸F-FECNT 的小动物PET 显像研究
    5.1 材料
        5.1.1 主要试剂
        5.1.2 主要仪器
        5.1.3 实验动物
    5.2 小动物PET 显像
        5.2.1 6-OHDA 单侧损毁PD 模型大鼠的制备
        5.2.2 小动物PET 显像
        5.2.3 显像结果的数据分析
    5.3 结果
        5.3.1 正常及单侧PD 模型大鼠microPET 显像
        5.3.2 动态分析
    5.4 讨论
    5.5 本章小结
结论、创新点与展望
致谢
参考文献
附录：作者在攻读博士学位期间发表的论文



本文编号：3834511