蛋白酪氨酸激酶信号转导途径与抗肿瘤药物

  本文关键词：蛋白酪氨酸激酶信号转导途径与抗肿瘤药物，由笔耕文化传播整理发布。

药学学报Ａｃｔａ

Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ

２００８，４３（４）：３２３—３３４

?综述?

蛋白酪氨酸激酶信号转导途径与抗肿瘤药物
茆勇军１，李海泓２，李剑峰１，沈敬山ｈ
（１．中国科学院上海药物研究所，上海２０１２０３；２．上海特化医药科技有限公司，上海２

０１２０９）

摘要：细胞信号转导（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）在细胞的代谢、分裂、分化、生物功能及死亡过程中起着重要作用，肿瘤 的发生和发展与细胞信号转导过度激活有关。本文简要阐述了蛋白酪氨酸激酶（ｐｒｏｔｅｉｎ
ｔｙｒｏｓｉｎｅ

ｋｉｎａｓｅｓ，ＰＴＫｓ）介导

的信号转导途径，分别介绍了受体酪氨酸激酶介导的Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫ和ＰＩ．３Ｋ／Ａｋｔ途径，非受体酪氨酸激酶介导的 Ｓｒｅ、Ｂｃｒ?Ａｂｌ和ＪＡＫ／ＳＴＡＴ途径。以此５条信号转导通路中参与的重要蛋白分子为靶点，统计和介绍了相关的已经上 市或处于临床研究的抗肿瘤药物。 关键词：信号转导；受体酪氨酸激酶；非受体酪氨酸激酶；酪氨酸激酶抑制剂；抗肿瘤药物
中图分类号：Ｒ９７９．１ 文献标识码：Ａ

文章编号：０５１３—４８７０（２００８）０４—０３２３—１２

Ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ ａｎｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔｓ
ＭＡＯ Ｙｏｎｇ－ｊｕｎｌ，ＬＩ Ｈａｉ—ｈｏｎ９２，ＬＩ Ｊｉａｎ．ｆｅｎ９１，ＳＨＥＮ Ｊｉｎｇ—ｓｈａｎｌ＋

（Ｊ．Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａ Ｍｅｄｉｃａ，Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２０３，Ｃｈｉｎａ；
２．Ｔｏｐｈａｒｍａｎ Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｓｈａｎｇｈａｉ

２０１２０９，Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ

ｓｉｇｎａｌ

ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐｌａｙｓ

ａｎ

ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ａｎｄ

ｒｏｌｅ ｃｅｌｌ

ｉｎ

ｔｈｅ

ｐｒｏｃｅｓｓ

ｏｆ

ｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｉｇｎａｌ

ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｒｅｌａｔｅｓ
ｔｏ

ｂｅｈａｖｉｏｕｒ

ｄｅａｔｈ．Ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ

ｔｕｍｏｒ

ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ ｏｐｅｒａｔｅｄ ｂｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ
ｈｅｒｅ

ｋｉｎａｓｅｓ（ＰＴＫｓ）ｗｉｌｌ ｂｅ ｉｌｌｕｍｉｎａｔｅｄ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ

ｂｒｉｅｆｌｙ．Ｔｈｅ Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫ ａｎｄ ＰＩ．３Ｋ／Ａｋｔ ｐａｔｈｗａｙｓ ｔｈｒｏｕｇｈ
ｎｏｎ—ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｋｉｎａｓｅｓ（ＲＴＫｓ），ｔｈｅ Ｓｒｃ，Ｂｃｒ—Ａｂｌ ａｎｄ ＪＡＫ／ＳＴＡＴ ｐａｔｈｗａｙｓ ｂｙ
ａｇｅｎｔｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ

ｋｉｎａｓｅｓ（ｎｒＰＴＫｓ）ａｒｅ ｓｈｏｗｎ ｓｅｐａｒａｔｅｌｙ．Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ
ｒｏｕｔｅｓ ａｒｅ

ｋｅｙ

ｐｒｏｔｅｉｎｓ

ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ａｂｏｖｅ ｆｉｖｅ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｓｉｇｎａｌ ｋｉｎａｓｅ；ｐｒｏｔｅｉｎ
ｔｙｒｏｓｉｎｅ

ａｌｓｏ ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ ｉｎ ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ．
ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ

ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ；ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｋｉｎａｓｅ；ｎｏｎ—ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ

ｔｙｒｏｓｉｎｅ

ｋｉｎａｓｅｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔ

肿瘤的发生和发展是一个多因素作用、多基因 参与、多阶段形成的极其复杂的生物学现象，肿瘤病 毒、外界的理化因素、遗传、癌基因（ｏｎｃｏｇｅｎｅ，ｏｎｃ） 与抗癌基因异常、控制代谢的酶表达失常等因素参 与作用。随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展， 人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通 路失调导致的细胞无限增殖…。外源性信号（如光

线、温度等）和内源性信号（如激素、神经递质、细胞 因子等）作用于细胞，可通过不同途径产生各种细 胞效应。信号转导（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）是指各类细 胞信号通过细胞膜和信号分子引起的细胞基因表达 改变的过程，可以说，几乎所有重要的生命现象都与 细胞内信号转导有关。细胞信号转导过程的异常会 导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为障碍，进而 引起各种疾病乃至肿瘤的发生¨’。因此，从信号转 导途径中所涉及的生物靶标的作用去寻找新型抗肿 瘤药物是一个很好的研究课题。 很多因素参与信号转导过程，如腺苷酸环化酶、

收稿日期：２００７－０９－２６． ’通讯作者Ｔｅｌ：８６—２ｌ一５０８０６６００—３４１８．
Ｆａｘ：８６—２ｌ一５０８０５８９１．

Ｅ—ｍａｉｌ：ｊｓｓｈｅｎ＠ｍａｉｌ．ｓｈｃｎｃ．∽．ｃｎ

万方数据 　

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２００８。４３（４）：３２３—３３４

磷脂酶Ｃ、蛋白激酶Ａ、蛋白激酶Ｃ、丝氨酸／苏氨 酸激酶、Ｇ蛋白、ＡＴＰ、钙等，其中蛋白酪氨酸激酶 （ｐｒｏｔｅｉｎ
ｔｙｒｏｓｉｎｅ

胞因子受体（ｓｔｅｍ

ｃｅｌｌ ｆａｃｔｏｒ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｃ－ｋｉｔ）等，这类

受体的激活与许多人类疾病有关，如血管再狭窄、动 脉粥样硬化和肿瘤等。③血管内皮生长因子受体 （ｖａｓｃｕｌａｒ
ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ

ｋｉｎａｓｅｓ，ＰＴＫｓ，简称酪氨酸激酶）是

细胞信号转导过程中极为重要的物质，具有多种细 胞功能，在正常细胞的调节、通讯和发育生物学方 面起着十分重要的作用；酪氨酸激酶也与肿瘤的发 生和发展密切相关，酪氨酸激酶的活性过高，导致 其下游信号途径激活，从而导致细胞转化、增殖、 对抗细胞凋亡、促进细胞生存，最终导致肿瘤的形 成。近年来，抗肿瘤药物的研发趋势开始从传统的 细胞毒药物转向针对细胞内异常信号转导的药物， 陆续有相关药物应用于临床。１９９８年，Ｇｅｎｅｔｅｃｈ公 司首个靶向ＨＥＲ２的人源化单克隆抗体Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ 被ＦＤＡ批准用于治疗转移性乳腺癌，２００１年首个 小分子Ｂｃｒ—Ａｂｌ酪氨酸激酶抑制剂Ｇｌｅｅｖｅｃ上市用 于慢性髓细胞白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ
ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ，

ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＶＥＧＦＲ）

家族，主要包括ＶＥＧＦＲ一１（Ｆｈ．１）、ＶＥＧＦＲ－２（Ｆｌｋ一１／ ＫＤＲ）和ＶＥＧＦＲ－３（Ｆｉｔ－４），是生理或病理性血管生 成的重要调节因子。④成纤维细胞生长因子受体 （ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ
ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ。ＦＧＦＲ）家族，由４个

成员组成：ＦＧＦＲ．１、ＦＧＦＲ－２、ＦＧＦＲ．３和ＦＧＦＲ－４， 它们调节多种细胞过程，包括细胞生长、分化、迁 移和生存，在血管生成、伤口愈合和肿瘤发生中起重 要作用。⑤ＩＧＦ－１ Ｒ／ＩｎｓＲ（ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅ
ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ—Ｉ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ，胰岛素受体）家族，是由２个口单位和２个 口单位组成的四聚体，在血细胞肿瘤中常见此类受 体高表达。此外，受体酪氨酸激酶还包括肝细胞生长 因子受体（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ
ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＨＧＦＲ）、

ＣＭＬ）的治疗，标志着新一代抗肿瘤药物的研发成 功。至２００７年底已有ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ｐａｎｉ— ｔｕｍｕｍａｂ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、ｄａｓａｔｉｎｉｂ（Ｓｐｒｙｃｅｌ）、ｌａｐａｔｉｎｉｂ （Ｔｙｋｃｒｂ）和ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ（Ｔａｓｉｇｎａ）等５个单抗和８个小 分子抑制剂先后上市，超过１００个药物正在进行临 床研究”］。与传统的细胞毒类抗肿瘤药物相比，这 类药物疗效高、毒副作用小、易于制备，逐渐成为 当前抗肿瘤药物研发的热点。本文简要阐述有关细 胞信号转导途径以及作用该途径中相关靶点的抗肿 瘤药物。 １蛋白酪氨酸激酶的分类与功能 蛋白酪氨酸激酶按其结构可分为受体酪氨酸激 酶（ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ

神经细胞生长因子受体（ｎｅｒｖｅ

ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，

ＮＧＦＲ）、Ｔｒｋ（ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ）受体和Ｔｉｅ

受体等。ＲＴＫｓ是细胞信号转导中的重要角色。 ｎｒＰＴＫｓ一般没有细胞外结构，它们通常与细胞 膜耦联或存在于胞质中。与细胞生存和增殖相关的 ｎｒＰＴＫｓ有Ｓｒｃ激酶家族（Ｓｒｃ
ｆａｍｉｌｙ ｋｉｎａｓｅｓ，ＳＦＫｓ）、

如Ｓｒｃ（Ｓａｒｃｏｍａ ＴＫ）、Ａｂｌ（Ａｌｂｅｌｓｏｎ ＴＫ）、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、 Ｂｌｋ、Ｙｒｋ、Ｌｃｋ（１ｙｍｐｈｏｉｄ
ｃｅｌｌ

ｋｉｎａｓｅ）、Ｌｙｎ、Ｃｓｋ等和其
ａｄｈｅｓｉｏｎ ｋｉｎａｓｅ），

他酪氨酸激酶如Ｊａｋ，ＦＡＫ（ｆｏｃａｌ

Ａｃｋ，Ｆｅｓ，Ｒａｋ，Ｂｒｋ等。ｎｒＰＴＫｓ在细胞增殖、分化 和死亡调控中起不同的作用，有些广泛表达，有些则 只在特异组织中表达。在肿瘤组织中ｎｒＰＴＫｓ常被 激活，再激活下游的信号转导途径，促进细胞增殖、 抵抗细胞凋亡，促使肿瘤发生和发展。 ＲＴＫｓ或相应的配体过度表达可导致细胞内信 号激活。而ｎｒＰＴＫｓ主要是通过基因突变、重排等方 式激活，两者可以单独激活细胞内信号转导，更多情 况下是通过复杂的信号转导网络协同作用，最终致 使肿瘤的形成。细胞内信号转导异常复杂，各信号 通路间频繁交叉，所以肿瘤的治疗靶点很多，必要时 还需从多个靶点联合治疗方能见效。ＰＴＫｓ信号途 径与肿瘤之间的关系日益明确，将给肿瘤的治疗方 法带来革新。 ２蛋白酪氨酸激酶细胞信号转导途径
２．１

ｋｉｎａｓｅｓ，ＲＴＫｓ）和非受体
ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ

酪氨酸激酶（ｎｏｎ－ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｋｉｎａｓｅｓ，

ｎｒＰＴＫｓ）旧１。ＲＴＫｓ通常具有一个细胞外结构域、一 个跨膜区以及一个细胞内激酶域，根据其细胞外区 域结构的不同。该类受体主要分为以下几类：①表 皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ
ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，

ＥＧＦＲ）家族，其主要成员有ＥＧＦＲ（ＨＥＲｌ／ｅｒｂＢ?１）、 ＨＥＲ２（ｎｅｕ／ｅｒｂＢ－２）、ＨＥＲ３（ｅｒｂＢ一３）、ＨＥＲ４（ｅｒｂＢ一 ４），许多肿瘤中ＨＥＲｓ（ｈｕｍａｎ
ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ

ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）表达增强，如结肠直肠癌、头颈鳞状上皮 细胞癌、非小细胞肺癌（ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ
ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ，

ＮＳＣＬＣ）、乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌等。②血小 板衍生生长因子受体（ｐｌａｔｅｌｅｔ—ｄｅｒｉｖｅｄ
ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ

受体酪氨酸激酶信号转导 细胞外配体如ＥＧＦ、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ等与

ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＤＧＦＲ）家族，包括ＰＤＧＦＲ．ａ、ＰＤＧＦＲ－Ｂ、 集落刺激因子１．受体（ｃｏｌｏｎｙ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＣＳＦｌ一Ｒ）、Ｆｌｋ－２（ｆｅｔａｌ
ｌｉｖｅｒ ｆａｃｔｏｒ １－

受体结合，触发受体的同源或异源二聚复合物的形 成，激活ＲＴＫｓ使其发生自身磷酸化，从而再激活

ｋｉｎａｓｅ－２）和干细

万方数据 　

茆勇军等：蛋白酪氨酸激酶信号转导途径与抗肿瘤药物

下游的信号分子Ｈｊｌ。ＲＴＫｓ的主要信号转导是Ｒａｓ （ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ
ｐｒｏｔｅｉｎ

亚基ｐ８５和催化亚基ｐｌ １０组成的异源二聚体。 ＲＴＫｓ磷酸化后，与ｐ８５的ＳＨ２结构域结合，而把
ｐ８５一ｐｌ

ＤＮＡ

ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ）／Ｒａｆ（ｒａｐｉｄｌｙ
ａｃｔｉｖａｔｅｄ

ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ）／ＭＡＰＫ（ｍｉｔｏｇｅｎ

１０复合物聚集到细胞膜上并使之激活，活化

ｋｉｎａｓｅ，丝裂原活化蛋白激酶）途径和ＰＩ一３Ｋ

的ＰＩ－３Ｋ促使磷脂酰肌醇二磷酸酯（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏ－
ｓｉｔｏｌ

（ｐｈ０８ｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ一３ ｋｉｎａｓｅ，磷脂酰肌醇一３激酶）／

４，５－ｂｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＰＩＰ，）转化成磷脂酰肌醇三磷

Ａｋｔ（ｐｒｏｔｅｉｎ

ｋｉｎａｓｅ

Ｂ，ＰＫＢ）途径（图１）。

酸酯（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３，４，５－ｔｒｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＰＩＰ３）。 ＰＩＰ，作为第二信使激活下游的蛋白如Ａｋｔ等；ＲＴＫｓ 还可以通过Ｒａｓ途径激活ＰＩ一３Ｋ／Ａｋｔ通路。Ａｋｔ转 移至细胞核，通过磷酸化调控多种转录因子（如 ＦＫＨＲＬｌ、ＮＦ—ＫＢ、Ｂｃｌ－２等），从而抑制凋亡基因的表 达；Ａｋｔ还能磷酸化糖原合成激酶．３（ｇｌｙｃｏｇｅｎ
ｓｙｎｔｈａｓｅ ｋｉｎａｓｅ

３。ＧＳＫ．３）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋
ｔａｒｇｅｔ

白（ｍａｍｍａｌｉａｎ

ｏｆ

ｒａｐａｍｙｃｉｎ，ｒｏＴＯＲ），从而上

调周期蛋白Ｄ（Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ），以及磷酸化一系列抑制 蛋白（如ｐ２１ ｃｌｎ和ｐ２７ Ｋ１Ｐ１），引起细胞周期变短，从 而导致肿瘤发生¨－。 ２．２非受体酪氨酸激酶信号转导 这组受体家族能诱导类似于ＲＴＫｓ的反应，但 又没有内源性催化活性。Ｔ淋巴细胞受体、Ｂ淋巴 细胞受体、白介素．２受体、免疫球蛋白受体、红细胞 生成素受体等能够募集ｎｒＰＴＫｓ，而后通过酪氨酸磷
图１

酪氨酸激酶介导的细胞信号转导途径 Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫ信号转导途径 该途径主

酸化形成信号转导复合物，再激活下游的信号转导 如Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫ、ｐ１０３ Ｋ／Ａｋｔ、ＪＡＫ（Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ）／

２．１．１

ＳＴＡＴ（ｓｉｇｎａｌ

ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ，

要是调控细胞增殖和细胞生存过程。受体磷酸化后 与接头蛋白如生长因子受体结合蛋白２（ｇｒｏｗｔｈ
ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ

信号传导及转录活化因子）等途径，促进细胞增殖， 导致肿瘤的形成。
２．２．１

２，Ｇｒｂ２）的Ｓｒｃ同源结 ２，ＳＨ２）结合，Ｇｒｂ２的 ３，ＳＨ３）结

Ｓｒｃ信号转导途径

许多刺激因素都可激

构域２（Ｓｒｃ

ｈｏｍｏｌｏｇｙ ｄｏｍａｉｎｓ

活内源性的Ｓｒｃ，如通过ＰＴＰ．ａ或Ｃｓｋ水解其５２７位 酪氨酸激酶磷酸基团、５２７位酪氨酸激酶突变或缺 失、ＳＨ２或ＳＨ３结构域被高亲和性配体取代等，使 Ｓｒｃ转变成活性构象，同时释放对激酶和ＳＨ结构域 的抑制作用，Ｓｒｃ被修饰定位于细胞膜，募集高亲 和力的配体到特异性的细胞内位点，再分别激活 Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫ途径和ＰＩ－３Ｋ／Ａｋｔ途径来调控细胞 周期、介导细胞的生存¨１。此外，Ｓｒｃ也可被ＲＴＫｓ （如ＰＤＧＦＲ）激活，形成ＰＤＧＦ／ＰＤＧＦＲ／Ｓｒｃ／ｓＴＡ仍／ ｃ—Ｍｙｃ信号途径；Ｓｒｃ与ＥＧＦＲ在生长信号调节中也 能起协同作用；Ｓｒｃ还可作为Ｇ蛋白信号的效应子， 使细胞增殖能够不依赖于生长因子一’。Ｓｒｃ激活后 也能减弱细胞粘附力、促进迁移，且有助于血管生 成。所以，抑制Ｓｒｃ的活性会对肿瘤生物学行为产 生明显的影响，并可能成为有价值的治疗药物。
２．２．２

Ｓｒｃ同源结构域３（Ｓｒｃ

ｈｏｍｏｌｏｇｙ ｄｏｍａｉｎｓ

构域与下游的Ｇ蛋白交换因子（如ｓｏｎ

ｏｆ ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ，

ＳＯＳ）结合，ＳＯＳ从细胞浆中募集Ｒａｓ－ＧＤＰ至细胞 膜，使之转化成活性的Ｒａｓ．ＧＴＰ，Ｒａｓ依次再激活
Ｒａｆ（ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅｓ，ＭＡＰＫＫＫ）、ＭＥＫ （ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅｓ，ＭＡＰＫＫ）和ＭＡＰＫｓ［如细胞外

信号调节激酶（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ
ＥＲＫ）、ＪＮＫ（Ｊｕｎ
ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ

ｓｉｇｎａｌ—ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ，

Ｎ—ｔｅｒｍｉｎａｌ

ｋｉｎａｓｅ）、ｐ３８（ｈｉｇｈ

ｇｌｙｃｅｒｏｌ，ＨＯＧ）等］，活化的ＭＡＰＫｓ进入细

胞核通过磷酸化作用激活转录因子（如Ｅｌｋｌ、Ｅｔｓｌ、 ｃ．Ｍｙｃ等），从而干扰细胞周期和细胞转化过程，最 终导致肿瘤形成；ＭＡＰＫｓ还能诱导蛋白及基质降 解、促进细胞迁移、维持肿瘤生长¨’。
２．１．２

ＰＩ－３Ｋ／Ａｋｔ信号转导途径

该通路涉及细

胞生长、凋亡抑制、侵袭和转移过程，起着与Ｒａｓ／ Ｒａｆ／ＭＡＰＫ途径同等重要的作用。ＰＩ－３Ｋ是由调节

Ｂｃｒ－Ａｂｌ信号转导途径Ａｂｌ酪氨酸激酶存

在于细胞质和细胞核中，在细胞分化、分裂、细胞黏

万方数据 　

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２００８，４３（４）：３２３—３３４

附和应激反应过程中起重要作用，基因转位导致Ｂ 细胞受体（Ｂ
ｃｅｌｌ

用单克隆抗体（如ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ等）和 小分子酪氨酸激酶抑制剂。抗体的制备方法和给药 方式也一定程度上限制了其临床应用，其种类和发 展也没有小分子酪氨酸激酶抑制剂丰富‘１３，１４］。小 分子抑制剂的结构类型较多、差别较大，现阶段研究 较多的是ＥＧＦＲ和ＶＥＧＦＲ酪氨酸激酶抑制剂，很多 化合物可以同时抑制多个靶点，目前认为多靶点抑 制剂比单一靶点的抑制剂效率高，可提高疗效和对 抗耐药性等。根据现阶段的研究可以简单地将该类 小分子抑制剂分为喹唑啉类、吲哚酮类、哒嗪类、氰 基喹啉类和吡咯并嘧啶类等结构，本文简要介绍各

ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｂｃｒ）和Ａｂｌ基因头尾融合

形成融合基因Ｂｃｒ－Ａｂｌ。Ｂｃｒ—Ａｂｌ激酶有多个功能结 构域，包括ＳＨ２、ＳＨ３结构域、核定位结构域和３个 ＤＮＡ结构域，其激活有助于白血病的发生。酪氨酸 激酶活性对于Ｂｃｒ．Ａｂｌ的功能是必需的，Ｂｃｒ．Ａｂｌ激 活的某些信号途径与造血生长因子激活的途径相 似，如Ｒａｓ、ＰＩ一３Ｋ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ等。Ｂｃｒ－Ａｂｌ的过度激 活改变造血细胞的黏附性、诱导细胞骨架功能异常， 通过多种途径干扰细胞周期和细胞黏附，促进肿瘤 的发生和发展¨…。
２．２．３

ＪＡＫ／ＳＴＡＴ信号转导通路

细胞因子

种结构类型中有代表性的化合物。 喹唑啉结构的化合物较多，ｌａｐａｔｉｎｉｂ（Ｔｙｋｅｒｂ，１） 是ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ公司２００７年３月上市的新药，能 同时抑制ＥＧＦＲ（ＩＣ∞为１０．８ ｎｍｏｌ?Ｌ“）和ＨＥＲ２ （ＩＣ∞为９．２ ｎｍｏｌ?Ｌ。），可１３服用于乳腺癌、 ＮＳＣＬＣ、头颈部癌和胃癌的治疗。ＺＤ－６４７４ （ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ，，Ｚａｃｔｉｍａ，２）抑制ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ－２（ＩＣ５０ 为４０ ｎｍｏｌ?Ｌ“）和ＲＥＴ（ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ
ｄｕｒｉｎｇ

（ｃｙｔｏｋｉｎｅ）能够通过多种途径进行细胞内信号转导， 从而参与调控细胞生长、分化和凋亡过程。细胞因 子受体通常在胞质区没有ＲＴＫｓ结构域，但在细胞 因子靶细胞中存在有ｎｒＰＴＫｓ，以此介导细胞因子与 其受体结合后的信号转导。其中ＪＡＫ激酶与其下 游的ＳＴＡＴ组成了重要的信号途径。许多细胞因子 都能够激活ＪＡＫ／ＳＴＡＴ信号途径，如干扰素（ＩＦＮ） 家族、ｇｐｌ３０家族、ｙＣ家族、单链家族等。此外， ＥＧＦ、ＰＤＧＦ和ＣＳＦｌ一Ｒ也可以通过ＲＴＫｓ激活ＪＡＫ／ ＳＴＡＴ信号通路。细胞因子与其受体结合引起细胞 质受体的构象改变，进而激活与受体关联的ＪＡＫ激 酶家族，ＪＡＫ激酶促使相应的ＳＴＡＴ磷酸化而激活， 激活的ＳＴＡＴ从受体上游离，形成二聚体后进入细 胞核，与ＧＡＳ增强子家族成员结合，从而激活转录、 诱导细胞转化、调控某些与细胞增殖和存活相关基 因的表达，在肿瘤的发生中起重要的作用¨“。
３

ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ

ＴＫ），２００５年１０月ＦＤＡ推荐为治疗滤

泡型、髓质型、未分化型、以及局部复发或转移的乳 突型甲状腺癌的孤儿药（ｏｒｐｈａｎ ｄｒｕｇ），２００６年１月 获欧洲罕见病药品委员会（ＣＯＭＰ）批准，推荐用于 治疗髓甲状腺癌（ＭＴＣ）。其抑制ＶＥＧＦ介导的细 胞（ＨＵＶＥＣ，ｈｕｍａｎ
ｕｍｂｉｌｉｃａｌ ｖｅｉｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ）增

殖的ＩＣ如值为６０ ｎｍｏｌ?Ｌ～，同时抑制依赖于 ＶＥＧＦＲ的血管生成和依赖于ＥＧＦＲ的细胞增殖和 生存，因此ＺＤ－６４７４对ＥＧＦＲ抑制剂耐药的肿瘤生 长有抑制作用，现处于ＩＩＩ期临床用于治疗ＮＳＣＬＣ、 乳腺癌、骨髓瘤等¨引。ＡＺＤ－２１７１（ｃｅｄｉｒａｎｉｂ，３）抑制 ＶＥＧＦＲ—ｌ，２，３（ＩＣ∞为１—５ ｎｍｏｌ?Ｌ“）、ＰＤＧＦＲ毋 （ＩＣ卯为５ ｎｍｏｌ?Ｌ。）和ｃ—ｋｉｔ（ＩＣ５０为２ ｎｍｏｌ?Ｌ“）， 同时抑制ＶＥＧＦ介导的细胞增殖和ＶＥＧＦＲ－２的磷 酸化（１Ｃ∞值分别为０．４和０．５ ｎｍｏｌ?Ｌ叫），ＩＩＩ期 临床研究用于ＮＳＣＬＣ、结肠直肠癌和肾癌等的治 疗¨…。ＢＩＢＷ－２９９２（４）是不可逆ＥＧＦＲ和ＨＥＲ２双 重抑制剂，抑制野生型、耐受和双重耐受（ｄｕａｌ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）的Ｈ１６６６、Ｈ３２５５和ＮＣｌｌ８７５细胞（ＩＣｓｏ 值分别为７、６和９３ ｎｍｏｌ?Ｌ。１），其结构中６位的 ｏｔ，ＪＢ－不饱和酰胺侧链被认为是产生不可逆抑制的 主要因素，现处于ＩＩ期临床研究，用于治疗乳腺癌、 结肠直肠癌等¨７。。另外，喹啉结构的ＯＳＩ－９３０（５） 和ＫＲＮ－９５１（６）也可作用于ＶＥＧＦＲ、ｃ．ｋｉｔ等靶点， 均已进入临床研究阶段。

作用于酪氨酸激酶信号转导途径的抗肿瘤药物 许多肿瘤细胞中存在信号转导途径的异常，如

上皮细胞来源的肿瘤中常见ＥＧＦＲ家族受体过度表 达，胶质瘤中常见ＰＤＥＦＲ家族受体过度表达，ＣＭＬ 中Ｂｃｒ．Ａｂｌ过度激活等，这些受体或生长因子的过 度表达激活其下游信号转导途径，促进细胞增殖、对 抗细胞凋亡，与肿瘤的发生发展密切相关。人们致 力于抑制细胞信号转导途径以开发新型抗肿瘤药 物，并已取得初步成果。表１和２中列出部分已上 市（美国ＦＤＡ批准）和处于临床阶段的药物信 息【ｌ ２１，下面分述抑制酪氨酸激酶信号转导的抗肿瘤 药物，结构见图２—４。 ３．１生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 该类抑制剂作用于信号转导途径的最上游，同 时阻断多条通路，具有治疗范围广、疗效高等优点。 目前阻断生长因子信号转导的方法主要有两种：使

万方数据 　

茆勇军等：蛋白酪氨酸激酶信号转导途径与抗肿瘤药物

?３２７?

表１

蛋白酪氨酸激酶抑制剂研究现状（１）

吲哚酮结构为另一类化合物，其中ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ （Ｓｕｔｅｎｔ，７）于２００６年上市，用于治疗胃肠道基质瘤 和肾癌。ＳＵ－６６６８（８）选择性抑制ＶＥＧＦＲ－２（ＩＣ卯为
２．１

Ｎｏｖａｒｔｉｓ公司的ＰＴＫ－７８７（ｖａｔａｌａｎｉｂ，１０）为苯并 哒嗪结构，同时作用于ＶＥＧＦＲ．１（ＩＣ蛐为７７
ｎｍｏｌ?

Ｌ一１）、ＶＥＧＦＲ－２（ＩＣ∞为３７ ｎｍｏｌ?Ｌ“）、６一ｋｉｔ（ＩＣ卯为
７３０

ｐ。ｍｏｌ?Ｌ。）、ＰＤＧＦＲ（ＩＣ∞为８ ｎｍｏｌ?Ｌ“）和

ｎｍｏｌ?Ｌ“）和ＰＤＧＦＲ（ＩＣ∞为５８０ ｎｍｏｌ?Ｌ“）

ＦＧＦＲ，体外实验表明其抑制酪氨酸激酶底物Ｅ４Ｙ 肽经ＲＥＴ／ＰＴＣ３磷酸化的ＩＣ如值为５６２
ｎｍｏｌ?Ｌ～，

多个靶点，抑制ＶＥＧＦ介导的细胞（ＨＭＥＣ）增殖 （ＩＣ如为３０ ｎｍｏｌ?Ｌ以），不影响正常组织细胞的增 殖，ＩＩＩ期临床研究用于结肠直肠癌、乳腺癌、脑肿瘤 和肾癌等的治疗嵋ｏ。。Ｂａｙｅｒ公司的ＢＡＹ－５７－９３５２ （ｔｅｌａｔｉｎｉｂ，１１）为呋喃并哒嗪结构，抑制ＶＥＧＦＲ－２ （ＩＣ５０为６ ｎｍｏｌ?Ｌ＿）、ＶＥＧＦＲ－３（ＩＣ５０为４
ｎｍｏｌ?

ＳＵ－６６６８在２００７年重新处于ＩＩ期临床研究，用于治 疗卵巢癌、前列腺癌和脑肿瘤等¨引。ＢＩＢＦ－１０００（９） 是具有口服活性的ＶＥＧＦＲ一１，２，３（ＩＣ∞为１３—３４ ｎｍｏｌ?Ｌ’１）、ＰＤＧＦＲ和ＦＧＦＲ抑制剂，还能抑制 Ｓｒｃ、Ｌｃｋ和Ｌｙｎ激酶，抑制ＶＥＧＦ介导的细胞增殖 Ｉｃ∞值为９ ｎｍｏｌ?Ｌ。（ＨＵＶＥＣ）和１２ （ＨＭＥＣ，ｈｕｍａｎ
ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｎｍｏｌ?Ｌ一

Ｌ“）、ＰＤＧＦＲ（ＩＣ∞为１５ ｎｍｏｌ?Ｌ“）和ｃ—ｋｉｔ（ＩＣ卯为
１

ｎｍｏｌ?Ｌ叫）多个靶点，但于２００７年７月中止于ＩＩ

ｃｅｌｌ），有望

期临床研究。ＡＧ－０１３７３６（ａｘｉｔｉｎｉｂ，１２）为吲唑结构， 具有口服活性，同时抑制ＶＥＧＦＲ—ｌ，２，３（ＩＣ。为
０．２５～１．２

治疗先天性肺纤维化和急性髓细胞白血病（ａｃｕｔｅ
ｍｙｅｌｏｉｄ

ｌｅｕｋｅｍｉａ，ＡＭＬ）等‘１

９１。

ｎｍｏｌ?Ｌ。）、ＰＤＧＦＲｌＢ（ＩＣ∞为２．５

ｎｍｏｌ?

万方数据 　

药学学报Ａｃｔａ

Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎｉｅａ

２００８，４３（４）：３２３—３３４

Ｌ“）和ｃ－ｋｉｔ（ＩＣ，。为２ ｎｍｏｌ?Ｌ一），体外实验表明能 抑制内皮细胞的增殖和生存、抑制人结肠癌和肺癌 移植小鼠的肿瘤血管生成和肿瘤生长。ＡＧ－０１３７３６ 还是ＣＳＦｌ一Ｒ抑制剂，ＩＣ。值为１６ ｎｍｏｌ?Ｌ。１（酶水 平）和２１ ｎｍｏｌ?Ｌ“（细胞水平），ＩＩＩ期临床研究用 于治疗甲状腺癌、ＮＳＣＬＣ和黑色素瘤等旧¨。ＡＭＧ－ ７０６（ｍｏｔｅｓａｎｉｂ，１３）为烟碱结构，具有口服活性，能 同时抑制ＶＥＧＦＲ－１，２，３（ＩＣ∞为２—１０
ｎｍｏｌ?

加内皮细胞的凋亡、减少肿瘤的血管区域，现处于 ＩＩ期临床，用于治疗胃肠道基质瘤、甲状腺癌和 ＮＳＣＬＣ等口…。Ｗｙｅｔｈ公司的ＨＫＩ一２７２（ｎｅｒａｔｉｎｉｂ， １４）属３．氰基喹啉类结构，不可逆抑制ＥＧＦＲ（ＩＣ，。为
５９

ｎｍｏｌ?Ｌ。）和ＨＥＲ２（ＩＣ５０为９２ ｎｍｏｌ?Ｌ“），抑

制ＳＫＢＲ３癌细胞ＩＣ，。值为２ ｎｍｏｌ?Ｌ一，Ｉｌ期临床研 究用于治疗ＮＳＣＬＣ和乳腺癌等睢３１；另外一类３．氰 基喹啉结构的化合物（如ＳＫＩ－６０６）具有抑制Ｓｒｃ或 Ｂｃｒ．Ａｂｌ非受体酪氨酸激酶活性，可对抗ｉｍａｔｉｎｉｂ耐 药的ＣＭＬ。ＡＥＥ?７８８（１５）为吡咯并嘧啶结构，能同 时抑制ＥＧＦＲ和ＶＥＧＦＲ，抑制ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、 ＶＥＧＦＲ．１、ＶＥＧＦＲ－２的ＩＣ如值分别为２、６、５９和７７

Ｌ“）、ＲＥＴ（ＩＣ５０为５９ ｎｍｏｌ?Ｌ。）、ｃ－ｋｉｔ（ＩＣ５０为６—
１０

ｎｍｏｌ?Ｌ。）和ＰＤＧＦＲ（ＩＣ蚰为５１—１１０

ｎｍｏｌ?

Ｌ“），抑制ＶＥＧＦ诱导的细胞（ＨＵＶＥＣ）增殖（ＩＣ，。 值为１０ ｎｍｏｌ?Ｌ一），组织学分析表明ＡＭＧ－７０６增

Ｆ

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／ １ Ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｅｌ Ｆ Ｈ Ｈ ＼Ｎ

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ＨＫＩ－２７２／ｎｅｒａｔｉｎｉｂ

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１５ ＡＥＥ．７８８

／Ｉ。Ｉ脏讳
１１１ ＣＨＩＲ?２５８／ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ

图２蛋白酪氨酸激酶抑制剂结构（１）

万方数据 　

茆勇军等：蛋白酪氨酸激酶信号转导途径与抗肿瘤药物

ｎｍｏｌ?Ｌ～。在细胞水平抑制ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２磷酸化的 Ｉｃ，。值分别为ｌ １和２２０ ｎｍｏｌ?Ｌ～，现处于Ｉ期临床 研究，用于治疗结肠直肠癌、乳腺癌和头颈部癌 等旧“。ＣＨＩＲ．２５８（ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ，１６）结构新颖，具有口 服活性，作用于ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ等多个靶点， 现处于Ｉ期临床研究。
３．２ ３．２．１

与其将外来信号整合到ＭＡＰＫ通路是一致的。ＰＤ－ ０３２５９０１（２１）和ＡＲＲＹ．８８６（ＡＺＤ－６２４４，２２）为口服 ＭＥＫ．１，２抑制剂，ＩＩ期临床研究用于黑色素瘤、乳腺 癌和ＮＳＣＬＣ患者旧７ ３。ＰＤ－０３２５９０１为ＣＩ．１０４０结构 类似物，能抑制转基因肝细胞癌小鼠模型的肿瘤生 长（４３％）。ＡＲＲＹ一８８６抑制ＭＥＫ．１的ＩＣ，。值为１４ ｎｍｏｌ?Ｌ～，对多种人源肿瘤模型如乳腺癌、结肠癌、 肺癌、黑色素瘤和胰腺癌都有抑制活性，与阿霉素合 用时抑制肿瘤生长疗效远大于两者单独使用。ＸＬ一 ５１８为特异性ＭＥＫ抑制剂，临床前研究表明能抑制 某些异种移植瘤模型的生长¨“。 在ＭＡＰＫ家族中，目前只发现了ＪＮＫ和ｐ３８的 特异性抑制剂。前者包括吡唑蒽酮类化合物ＪＮＫ一 ４０１（ＣＣ－４０１，ＳＰ－６００１２５，２３），抑制ｒｈ—ＪＮＫ２的ＩＣ。。 为１１０ ｎｍｏｌ?Ｌ～，抑制乳腺癌、前列腺癌、ＨＭＥＣ细 胞增殖的ＩＣ，。分别为７、７和３ Ｉ山ｍｏｌ?Ｌ～，可用于治 疗癌症、自身免疫性疾病、炎症等旧引。ＣＥＰ．１３４７ （２４）为半合成的ＪＮＫ抑制剂，通过抑制上游的 ＭＬＫｓ（ｍｉｘｅｄ
ｌｉｎｅａｇｅ

作用于Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫ途径的抗肿瘤药物 法尼基转移酶抑制剂（ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ Ｒａｓ合成后需经过法尼基化反应

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＦＴＩｓ）

定位于细胞膜，法尼基转移酶（ＦＴａｓｅ）催化这一过 程，抑制ＦＴａｓｅ即可抑制Ｒａｓ功能。ＦＴａｓｅ被认为与 膀胱癌、结肠癌、胰腺癌和肺癌的生长有关。１９９９ 年在美国上市的ａｒｇｌａｂｉｎ（１７）为第一个ＦＴＩ，用于肝 癌、乳腺癌和卵巢癌等的治疗，副作用较轻。目前， ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ（Ｚａｍｅｓｔｒａ，１８）和ｌｏｎａｆａｍｉｂ（Ｓａｒａｓａｒ，１９）是 最有代表性的两个药物，均处于ＩＩＩ期临床试验，有 望在治疗乳腺癌、ＣＭＬ和ＮＳＣＬＣ等方面发挥作 用旧“。体外试验表明ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ抑制ＦｒＩ＇ａｓｅ底物
ｌａｍｉｎ Ｂ和Ｋ．ｒａｓ

Ｂ肽的ＩＣ。值分别为０．８６和７．９

ｋｉｎａｓｅｓ）而抑制ＪＮＫ通路，其抑

ｎｍｏｌ?Ｌ～，此外还能增强细胞毒药物如长春新碱 （２０％）、阿霉素（４６％）和硼替佐米（４２％）的疗效。 ｌｏｎａｆａｍｉｂ口服具有活性，在人乳腺癌细胞系中， ｌｏｎａｆａｍｉｂ能提高４．羟基他莫昔芬的抗增殖效果，并 能阻止ＭＣＦ－７细胞从Ｇ．期向Ｓ期的转移，加速其
凋亡。

制ＭＬＫ．１、ＭＬＫ－２、ＭＬＫ－３的Ｉｃ，。值分别为３８、６４、２３ ｎｍｏｌ?Ｌ～，现处于ＩＩＩ期临床研究。通过阻断特定 的ＭＡＰＫ通路，有望为临床治疗炎症、血栓和肿瘤 等疾病提供新的思路。 ３．３作用于ＰＩ－３Ｋ／Ａｋｔ途径的抗肿瘤药物 ＰＩ一３Ｋ／Ａｋｔ信号通路具有抗细胞凋亡作用，为 一个很有希望的抗肿瘤治疗靶点嵋…。ＬＹ－２９４００２ （２５）能抑制ＰＩ一３Ｋ（ＩＣ如为１０ Ｉ山ｍｏｌ?Ｌ“）、ｒｏＴＯＲ 及ＮＳＣＬＣ小鼠的肿瘤增长（６８％），且无明显体重 减轻，在人前列腺癌小鼠模型中，给药５０—１００ ｍｇ?ｋｇ～?ｄ。１两周，９１％的肿瘤生长受到抑制， 且耐受性较好，２００７年进入临床研究，用于治疗前 列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和肾癌等ｎ２’３０１。Ｅｘｅｌｉｘｉｓ 公司２００７年进入临床研究的ＸＬ．１４７和ＸＬ－７６５均 为ＰＩ．３Ｋ抑制剂，ＸＬ－７６５还抑制ｒｏＴＯＲ，临床前研究 表明，ＸＬ－１４７具有抗乳腺癌、卵巢癌、肺癌和神经胶 质瘤活性，并能提高一些化疗药物和ＥＧＦＲ抑制剂 的疗效¨２’”１。 Ａｋｔ抑制剂包括Ｄ．２１２６６（ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ，２６）和ＸＬ． ４１８等。Ｄ－２１２６６为磷酸酯衍生物，还可作用于 ＭＡＰＫ途径，体外实验表明Ｄ０２１２６６能加速细胞凋 亡，可与放疗协同作用阻止肿瘤生长，ＩＩ期临床研 究用于治疗前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌和黑色素瘤 等”¨。ＸＬ－４１８的Ｉ期临床研究表明其通过抑制 Ａｋｔ而抑制肿瘤细胞的生长和对化疗的耐药性。抑

抑制了ＦＴａｓｅ的活性，Ｒａｓ还可经ＧＧＴａｓｅ催化 发生拢牛儿烯反应（ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌａｔｉｏｎ）定位活化， 而ＦＴＩｓ和ＧＧＴＩｓ合用则毒性太大，因此ＦＴＩｓ作为有 前景的抗肿瘤药物仍需进一步研究。
３．２．２

Ｒａｆ抑制剂

Ｒａｆ具有丝氨酸／苏氨酸激酶

活性，通过磷酸化激活下游信号分子。目前进入临 床的Ｒａｆ抑制剂有反义核苷酸和小分子抑制剂。后 者包括ｓｏｒａｆｅｎｉｂ（Ｎｅｘａｖａｒ，２０），ｓｏｒａｆｅｎｉｂ为双芳基脲 结构，能抑制Ｒａｆ（ＩＣ∞为６ ｎｍｏｌ?Ｌ“）、ＶＥＧＦＲ－２ （ＩＣ∞为９０ ｎｍｏｌ?Ｌ“）、ＶＥＧＦＲ－３（ＩＣ５０为２０
ｎｍｏｌ?

Ｌ“）、ＰＤＧＦＲ母（ＩＣ５０为５７ ｎｍｏｌ?Ｌ“）和ｃ—ｋｉｔ（Ｉｃ５０ 为６８ ｎｍｏｌ?Ｌ。１）等多个靶点，２００５年ＦＤＡ批准用 于治疗肾癌，其ＩＩＩ期临床试验用于治疗肝细胞癌、 黑色素瘤和ＮＳＣＬＣ旧引。Ｅｘｅｌｉｘｉｓ公司的ＸＬ－２８１为 特异性Ｒａｆ抑制剂，２００７年进入Ｉ期临床，拟在６３ 例实体瘤病人中评定其安全性、耐受性和药动 学‘１
２。。

３．２．３

ＭＥＫ／ＭＡＰＫ抑制剂

除ＥＲＫ一１和ＥＲＫ．２

外，ＭＥＫ不再作用于其他底物，这种独特的选择性

万方数据 　

药学学报Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ ２００８，４３（４）：３２３—３３４

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２７ Ｓｉｍｌｉｍｕｓ／Ｒａｐａｍｙｃｉｎ

图３蛋白酪氨酸激酶抑制剂结构（２）

制Ａｋｔ下游分子ｍＴＯＲ的雷帕霉素（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ， ｒａｐａｃａｎ，ｒａｐａｍｙｃｉｎ，２７，）及其结构类似物ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ （ＲＡＤ－００１，Ｃｅｎｉｃａｎ）、ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（ＣＣＩ－７７９，Ｔｏｒｉｓｅｌ， ２８）都已上市，用于治疗器官移植排斥、肾癌等；结 构类似物ＡＰ－２３５７３（ｄｅｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）也已进入ＩＩｌ期临 床研究，有望治疗肾癌、淋巴瘤和肉瘤等旧２１。 抑制上游分子ＰＩ．３Ｋ或Ａｋｔ会同时阻断下游的 多条通路，毒副作用较大；而ｍＴＯＲ抑制剂在临床 试验中却体现出较好的治疗效果，对乳腺癌、前列腺 癌、胶质母细胞瘤和胰腺癌等具有明显的治疗作用， 显示出良好的开发前景口３’”１。
３．４

（ＫＵ８１２）和２０ ｎｍｏｌ?Ｌ“（Ｋ５６２，ＭＥＧ－０１），ＩＩ期临 床研究用于治疗乳腺癌、胰腺癌、ＣＭＬ和ＮＳＣＬＣ，并 能对抗部分ｉｍａｔｉｎｉｂ耐药的肿瘤细胞旧引。ＡＺＤ． ０５３０（３１）为５位取代的喹唑啉类结构，能同时抑制 Ｓｒｃ和Ａｂｌ，有阻止肿瘤细胞侵袭和对抗代谢的治疗 作用，用于实体瘤和血液恶性肿瘤的治疗。ＫＸ２— ３９１（ＫＸＯ一１，３２）为非ＡＴＰ竞争性Ｓｒｃ抑制剂，具有 口服活性，２００７年７月进入临床研究。Ｓｒｃ激酶抑 制剂可与Ｂｃｒ．Ａｂｌ激酶抑制剂（ｉｍａｔｉｎｉｂ）合用，对白 血病疗效更明显。
３．５

Ｂｃｒ－Ａｂｉ抑制剂

Ｓｒｃ抑制剂 Ｗｙｅｔｈ公司的一类３一氰基喹啉结构化合物属于

２００１年上市的ｉｍａｔｉｎｉｂ（Ｇｌｅｅｖｅｃ，Ｇｌｉｖｅｃ，３３）是 首个小分子酪氨酸激酶抑制剂，竞争性结合于酪氨 酸激酶的ＡＴＰ １２１袋中，抑制Ｂｃｒ—Ａｂｌ（ＩＣ５。为５０一１００ ｎｍｏｌ?Ｌ叫）及其下游信号转导途径，对ＣＭＬ疗效十 分显著。但也发现对ｉｍａｔｉｎｉｂ耐药的现象，Ｇｏｒｒｅ等 研究发现主要是由于Ｂｃｒ－Ａｂｌ基因突变或扩增所 致旧６｜。新型的Ｓｒｃ—Ａｂｌ双重抑制剂如ｄａｓａｔｉｎｉｂ （Ｓｐｒｙｃｅｌ，３４）和ＳＫＩ－６０６等，均是对ｉｍａｔｉｎｉｂ耐药的

Ｓｒｃ激酶抑制剂，化合物２９抑制Ｓｒｃ的ＩＣ∞值为
０．７８

ｎｍｏｌ?Ｌ’１（酶水平）和１３ ｎｍｏｌ?Ｌ。（细胞水
ｎｍｏｌ?

平），是目前此类结构中活性最好的化合物之一。 ＳＫＩ－６０６（ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ，３０）为Ｓｒｃ（ＩＣ５０为１．２

Ｌ。１）和Ｂｃｒ—Ａｂｌ（ＩＣ∞为２５ ｎｍｏｌ?Ｌ“）的双重抑制 剂，抑制细胞水平Ｂｃｒ．Ａｂｌ的ＩＣ如值为５
ｎｍｏｌ?Ｌ一

万方数据 　

茆勇军等：蛋白酪氨酸激酶信号转导途径与抗肿瘤药物

?３３１。

表２蛋白酪氨酸激酶抑制剂研究现状（２）
名称
Ａｒｇｌａｂｉｎ Ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ／Ｓａｒａｓａｒ Ｆｔａｓｅ Ｆｔａｓｅ Ｆｔａｓｅ Ｒａｆ ＭＥＫ．１．２ ＭＥＫ．１．２ ＭＥＫ—１．２ ＭＥＫ ＭＥＫ ＭＥＫ

作用靶点

研究阶段
Ｌａｕｎｃｈｅｄ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｐｈａｓｅ １１１ Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕｅｄ Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｐｈａｓｅ Ｉ ｉｎ ｌ ９９９

开发公司
ＮｕＯｎｅｏｌｏｇｙ

Ｌａｂｓ

Ｓｃｈｅｆｉｎｇ?Ｐｉｏｕｇｈ

Ｔｉｐｉｆａｍｉｂ／Ｚａｎｅｓｔｒａ
ＸＬ－２８ｌ ＡＲＲＹ－８８６ ＣＩ—１０４０／ＰＤ－１８４３５２ ＰＤ旬３２５９０ｌ ＡＲＲＹ－７０４ ＸＬ．５１８ ＡＲ．１ １９／ＲＤＥＡ．１ １９ ＣＥＰ—１３４７

Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ
Ｅｘｅｌｉｘｉｓ Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｐｆｉｚｅｒ Ｐｆｉｚｅｒ Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｅｘｅｌｉｘｉｓ Ａｒｄｅａ Ｂｉｏｓｅｉｅｎｃｅｓ Ｃｅｐｈａｌｏｎ Ｃｅｌｇｅｎｅ Ｅｘｅｌｉｘｉｓ Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ

Ｐｈａｓｅ Ｉ
Ｐｈａｓｅ １１１ ＰｈａＢｅ ＩＩ Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｐｈａｓｅ Ｉ

ＪＮＫ ＪＮＫ ＪＮＫ－２
ｐ３８ Ｐ１．３Ｋ Ｐｌ－３Ｋ ＰＩ．３Ｋ．ｍＴＯＲ ｒｏＴＯＲ ｍＴＯＲ ｍＴＯＲ ｒｏＴＯＲ。ＶＥＧＦＲ

ＪＮＫ－４０ｌ／ＣＣ．４０ｌ ＸＬ旬１９
ＡＲＲＹ．７９７ ＬＹ－２９４００２ ＸＬ．１４７ ＸＬ－７６５

Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｌ¨ｎｃｈｅｄ
ｉｎ １９９９

Ｓｅｍａｆｏｒｅ
Ｅｘｅｌｉｘｉｓ Ｅｘｅｌｉｘｉｓ

Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ／Ｒａｐａｍｙｅｉｎ
Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ／Ｃｅｒｔｉｃａｎ Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ／Ｔｏｒｉｓｅｌ ＡＰ－２３５７３／ｄｅｆｏｒｏｌｉｍｕＳ ＸＬ．４１８ Ｄ．２１２６６／ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ ｌｍａｔｉｎｉｂ／Ｇｌｅｅｖｅｅ ＳＫＩ－６０６／ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ ＫＸ２－３９ｌ／ＫＸＯ．１ ＸＬ．２２８

Ｗｙｅｔｈ
Ｎｏｖａｒｔｉｓ

Ｌａｕｎｃｈｅｄ ｉｎ ２００４ Ｌａｕｎｅｈｅｄ ｉｎ ２００７

Ｗｙｅｔｈ
Ａｒｉａｄ Ｅｘｅｌｉｘｉｓ ＡＥｔｅｒｎａ Ｚｅｎｔａｒｉｓ Ｎｏｖａｒｔｉｓ

Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｐｈａｓｅ Ｉ
Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｌａｕｎｅｈｅｄ ｉｎ ２００ｌ

Ａｋｔ（ＰＫＢｌ Ａｋｔ（ＰＫＢ），ＪＮＫ
Ｂｃｒ．Ａｂｌ．ＰＤＧＦＲ．ｅ－ｋ“ Ｓｒｅ．Ｂｃｒ．Ａｂｌ Ｓｒｅ Ｓｒｃ．Ａｂｌ。ＩＧＦ．１ Ｒ

ＰｈａｓｅⅡ Ｐｈａｓｅ Ｉ
Ｐｈａｓｅ Ｉ Ｐｈａｓｅ ＩＩ

Ｗｙｅｔｈ
Ｋｉｎｅｘ Ｅｘｅｌｉｘｉｓ Ｖｅｒｔｅｘ ＰｈａｒｍａｅｅｕｔｉｃＭｓ

ＶＸ－６８０／ＭＫ出５７
ＡＺＤ旬５３０ ＮＳ．１８７／ＩＮＮＯ－４０６ ＣＰ－６９０５５０ ＵＣＮ．０ｌ

Ｂｅｒ．Ａｂｌ．Ｊａｋ－２。Ｆｌｔ．３
Ｓｒｃ．Ａｂｌ Ｂｃｒ．Ａｂｌ．Ｌｙｎ

Ｐｈａｓｅ Ｐｈａｓｅ Ｐｈａｓｅ

ＩＩ Ｉ ＩＩＩ

ＡｓｔｒｓＺｅｎｅｅａ Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ Ｐｆｉｚｅｒ Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ

Ｊａｋ－３
ＰＫＣ

Ｐｈａｓｅ ＩＩ

Ｂｅｒ．Ａｂｌ激酶的有效抑制剂。ｄａｓａｔｉｎｉｂ是Ｂｒｉｓｔｏｌ—
Ｍｙｅｒｓ

２００７年进入临床研究的ＮＳ－１８７（ＩＮＮＯ－４０６，３６）是 口服的Ｂｃｒ．Ａｂｌ和Ｌｙｎ双重抑制剂，与ｉｍａｔｉｎｉｂ结构 类似，抑制Ｂｃｒ—Ａｂｌ强于ｉｍａｔｉｎｉｂ １０倍（体内）和 ２５—５５倍（体外），抑制ＨＭＣ－１细胞增殖的ＩＣ，０为
５１ ３．６

Ｓｑｕｉｂｂ公司２００６年上市的药物，能同时作用

于Ｂｃｒ．Ａｂｌ、Ｓｒｅ、ｃ．ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ等多个靶点，ＩＣ５０分 别为１ ｎｍｏｌ?Ｌ“（Ｂｃｒ－Ａｂｌ）、０．５ ｎｍｏｌ?Ｌ“（Ｓｒｃ）、
０．４ ｎｍｏｌ?Ｌ“（Ｌｃｋ）、０．５

ｎｍｏｌ?Ｌ“（Ｙｅｓ）和０．２

ｎｍｏｌ?Ｌ～，有望对抗ｉｍａｔｉｎｉｂ耐药的肿瘤¨…。 ＪＡＫ／ＳＴＡＴ信号转导通路抑制剂 ＪＡＫ／ＳＴＡＴ通路的异常活化与肿瘤、免疫相关

ｎｍｏｌ?Ｌ一（Ｆｙｎ），用于治疗ｉｍａｔｉｎｉｂ耐药的ＣＭＬ和
ＡＬＬ（ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋａｅｍｉａ，急性淋巴细胞白

血病）¨７｜。Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ（ＡＭＮ一１０７，Ｔａｓｉｇｎａ，３５）为 ｉｍａｔｉｎｉｂ结构类似物，作用于Ｂｃｒ—Ａｂｌ、ｃ－ｋｉｔ和 ＰＤＧＦＲ等靶点，抑制Ｐｈ＋ＣＭＬ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ—ｐｏｓｉｔｉｖｅ ＣＭＬ）和Ｐｈ＋ＡＬＬ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ—ｐｏｓｉｔｉｖｅ ＡＬＬ）中造血 细胞增殖的Ｉｃ，。值为１２ ｎｍｏｌ?Ｌ一，抑制Ｐｈ＋ＡＬＬ 的作用比ｉｍａｔｉｎｉｂ强２０一４０倍，而且生物利用度更 好，可口服用于治疗ｉｍａｔｉｎｉｂ耐药白血病¨“，于 ２００７年１０月份获ＦＤＡ批准上市。Ｉｎｎｏｖｉｖｅ公司

疾病的病理过程密切相关，已成为新药发现及研究 的重要靶点㈣ｏ。ＪＡＫ家族有４个成员，其中Ｊａｋ一３ 激酶被认为是一个有前途的药物靶点。ＣＰ－６９０５５０ （３７）是第１个应用到灵长类动物的Ｊａｋ一３抑制剂， ＩＣ。值为１ ｎｍｏｌ?Ｌ～，现已进入ＩＩＩ期临床，用于器 官移植排斥和风湿的治疗。ＶＸ－６８０（ＭＫ－０４５７，３８） 能作用于Ｊａｋ－２、Ｂｃｒ—Ａｂｌ和Ｆｉｔ－３，在人结肠直肠癌、 乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病和黑色素瘤细胞

万方数据 　

药学学报Ａｃｔａ

Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ

２００８，４３（４）：３２３—３３４

Ｈ

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ｏ ３５ Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ ３６ ＮＳ一１ ８７，ＩＮ

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图４蛋白酪氨酸激酶抑制剂结构（３） 中，ＶＸ－６８０都能阻止细胞增殖、诱导调亡；ＩＩ期临床 研究用于治疗ＡＭＬ、结肠癌和乳腺癌等。此外，姜 黄素（ｃｕｒｃｕｍｉｎ，３９）和槲皮素（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ，４０）等天然 产物能阻断Ｊａｋ２、Ｔｙｋ２、Ｓｔａｔ３和Ｓｔａｔ４的酪氨酸磷酸 化，用于多发性硬化症及自身免疫疾病的治疗。 ＣＰＳｌｌ（４１）、ＣＰＳ４９（４２）等反应停类似物在多发性 骨髓瘤细胞中也可抑制ＪＡＫ／ＳＴＡＴ及ＰＩ－３Ｋ／Ａｋｔ信 号转导通路Ｈ１｜。虽然抑制ＪＡＫｓ激酶可阻断下游的 ＳＴＡＴｓ信号转导，但是特异性ＳＴＡＴｓ抑制剂可能比 特异性ＪＡＫｓ抑制剂对肿瘤的治疗更为有效¨２１。 Ｂｌａｓｋｏｖｉｃｈ等Ｈ副通过高通量筛选发现葫芦素Ｉ
（ｃｕｃｕｒｂｉｔａｃｉｎ Ｉ，ＪＳＩ－１２４，４３）可有效且快速抑制Ｓｔａｔ３

更广泛的应用。 ４结论与展望 综上所述，信号转导抑制剂下调肿瘤的生存和 增殖信号，促进细胞凋亡，而不是通过细胞毒作用， 因此选择性较高、毒副作用较小。目前已有１０多种 信号转导抑制剂应用于临床治疗肿瘤，种类还很少， 主要都是酪氨酸激酶抑制剂，针对的作用靶点也很 少，在肿瘤治疗中还不是主流。大多数信号转导抑 制剂只是抑制肿瘤生长，不能彻底杀死肿瘤细胞，因 此，从目前的研究情况看，此类抑制剂应与常规化 疗、放疗联合以达到更好的疗效。细胞含有复杂的 信号转导通路，即使抑制了肿瘤细胞的某些信号途 径，另外一些途径仍可以转导信号，并可能产生代偿 性而上调，影响治疗效果，所以，抑制信号转导的抗

介导的基因表达。随着ＪＡＫ／ＳＴＡＴ信号转导通路作 用机制的进一步阐明，以此为靶点的药物有望取得

万方数据 　

茆勇军等：蛋白酪氨酸激酶信号转导途径与抗肿瘤药物

?３３３?

肿瘤策略也应该多途径、多靶点联合用药，可能会取 得更好的效果，从长期用药着眼，采用联合疗法也可 以降低抗药性。 在抑制信号转导抗肿瘤成为常规治疗手段之 前，还有大量的问题有待研究。如ｉｍａｔｉｎｉｂ、 ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ的抗药性和副反应是亟待解决的 问题，这也促使人们努力寻找新的药物和治疗方法。 另外，细胞转导通路十分复杂，对细胞内多条通路的 阻断能否提高抗癌疗效ｒ值得人们思索和探讨。 ＥＧＦＲ表达水平是否与疗效相关？为什么ＶＥＧＦＲ 抑制剂单独使用和联合其他化疗药物使用临床疗效 有显著差别Ⅲ１ ７长期使用该类抑制剂应如何实施， 是否仍能保持不易耐药的特点？对于此类作用于生 理靶点的药物是否需要采用新的研究步骤和临床最 终研究目的（ｃｌｉｎｉｃａｌ
ｅｎｄ

ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｔｕｍｏｕｒ ｃｅｌｌ ４４ｌ：４２４—４３０．

ｇｒｏｗｔｈ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００６，

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Ｓｕｍｍｙ ＪＭ，Ｇａｌｌｉｃｋ ＧＥ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ａｄｖａｎｃｅｄ ＳＲＣ ｒｅｃｌａｉｍｓ
ｃｅｎｔｅｒ

ｔｕｍｏｒｓ：

ｓｔａｇｅ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ

Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００６，

１２：１３９８—１４０１．

［９］

Ｓｃｈｅｎｏｎｅ

Ｓ，Ｍａｎｅｔｔｉ

Ｆ．Ｂｏｔｔａ

Ｍ．Ｓｒｃ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ

ａｎｄ

ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ
２１２８．

Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓｉｇｎ，２００７，１３：２１１８—

［１０］ Ｗｅｉｓｂｅｒｇ
Ｓｅｃｏｎｄ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ

Ｅ，Ｍａｎｌｅｙ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ

ＰＷ，Ｃｏｗａｎ－Ｊａｃｏｂ ｏｆ

ＳＷ，ｅｔ
ｆｏｒ

ａ１． ｔｈｅ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ

ＢＣＲ—ＡＢＬ

ｉｍａｔｉｎｉｂ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ

［Ｊ］．Ｎａｔ ［１１］
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Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，２００７，７：３４５—３５６．

ＰＪ．Ｔｈｅ ＪＡＫ—ＳＴＡＴ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ：ｉｎｐｕｔ ａｎｄ

ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ

Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，１７８：２６２３—

２６２９．

［１２］ Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ Ｖ５［ＤＢ／ＯＬ］．ｈｎｐ：／／２０３．１５６．２１４．
１５０／ｃｉｔｒｉｘ／ｎｆｕｓｅｌ７／ｆｒａｍｅｓｅｔ．ａｓｐ．２００７—１２－３０．

ｐｏｉｎｔｓ）？酪氨酸激酶抑制
［１３］

剂与放疗、化疗药物的应用顺序等问题，都有待于进 一步研究。发现和确认更有效的生物靶点、提高选 择性和预后评价仍然是重要的课题Ｈ“。酪氨酸激 酶抑制剂应用于临床的时间不长，它们的远期疗效 及安全性如何，尚缺少有说服力的资料。当然，从细 胞信号转导途径研究开发抗肿瘤药物是未来一段时 间内的热点，充满了艰辛、机遇和挑战，随着人们对 细胞信号转导机制的认识日益深入，为合理设计抑 制信号转导药物提供了理论基础，也有助于为人类 战胜肿瘤明确方向。

Ｋａｍａｔｈ Ｓ，Ｂｕｏｌａｍｗｉｎｉ ＪＫ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＥＧＦＲ ａｎｄ ＨＥＲ?２
ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ ｆｏｒ

ｃａｎｃｅｒ

ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ

ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｍｅｄ ［１４］
Ｓｃａｈｒｉｔｉ Ｍ，Ｂａｓｅｌｇａ

Ｒｅｓ Ｂｅｙ，２００６，２６：５６９—５９４． Ｊ．Ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐａｔｈｗａｙ：ａ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００６，１２：５２６８—５２７２．

ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ

［１５］

Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏ

Ｆ，Ｂｉａｎｃｏ

Ｒ，Ｃａｐｕｔｏ

Ｒ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｆａｃｔｏｒ ｃｅｉｌｓ ｆａｃｔｏｒ

ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＺＤ６４７４，ａ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ｈｕｍａｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
ｔｏ

ｃａｎｃｅｒ

ｗｉｔｈ

ａｃｑｕｉｒｅｄ

ａｎｔｉｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ】．Ｃｌｉｎ

Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００４，１０：７８４—

７９３．

［１６］ Ｗｅｄｇｅ
Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ

ＳＲ，

Ｋｅｎｄｒｅｗ

Ｊ，Ｈｅｎｎｅｑｕｉｎ

ＬＦ，ｅｔ

ａ１．

ＡＺＤ２１７１：ａ ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ，ｏｒａｌｌｙ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ。ｖａｓｃｕｌａｒ

［１］Ｔａｎｇ

ＺＹ．Ｍｏｄｅｒｎ

Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（现代肿瘤学）［Ｍ］．２ｎｄ

ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ

ｇｒｏｗｔｈ

ｆａｃｔｏｒ

ｒｏｃｅｐｔｏｒ－２

ｔｙｒｏｓｉｎｅ

ｋｉｎａｓｅ Ｒｅｓ，

ｅｄ．Ｓｈａｎｇｈａｉ：Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２００３：２０２—２２３．

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ２００５．６５：４３８９—４４００．

ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ

［２］Ｈｕａｎｇ ＷＬ，Ｚｈｕ

ＸＦ．Ｓｉｇｎａｌ

Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ（信号转导）
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｈｏｕｓｅ，

［Ｍ］．Ｂｅｉｊｉｎｇ：Ｐｅｏｐｌｅ’８
２００５：１５１—１９９．

［１７］

Ｒｅｉｄ

Ａ，Ｖｉｄａｌ

Ｌ，Ｓｈａｗ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｄｕａｌ

ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ

ｏｆ

ＥｒｂＢｌ（ＥＧＦＲ／ＨＥＲｌ）ａｎｄ ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）［Ｊ］．
ＪＳ，Ｅｎｇｌｉｓｈ ＪＭ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｄｒｕｇ Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ。２００７，４３：４８１—４８９．

［３］Ｓｅｂｏｌｔ—Ｌｅｏｐｏｌｄ
ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ

ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ

ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００６，

［１８］

Ｎａｕｍｏｖａ Ｅ，Ｕｂｅｚｉｏ Ｐ，Ｇａｒｏｆａｌｏ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｖａｓｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｙ ｏｆ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ｉｓ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｂｙ ＳＵ６６６８，ａ

４４１：４５７—４６２．

［４］Ｚｈｕ

ＸＦ，Ｌｉｕ ＺＣ，Ｚｅｎｇ ＹＸ．Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ａｎｄ
ｃａｎｃｅｒ

ｋｉｎａｓｅ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ?

ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｔｙｒｏｓｉｎｅ

ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｃａｕｓｉｎｇ

ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ

ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ａｃｔｓ Ｐｈａｒｍ

ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．

ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ

ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ

Ｓｉｎ（药学学报），２００２，３７：２２９—２３４．
ＭＬ，Ｊｉａ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｔｈｅ

Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００６，１２：１８３９一１８４９．

［５］Ｄｅｎｇ ＸＱ，Ｘｉａｎｇ
ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ

［１９］

Ｃｈａｕｄｈａｒｙ ＮＩ，Ｒｏｔｈ ＰＤＧＦ，ＶＥＧＦ ａｎｄ

ＧＪ，Ｈｉｌｂｅｒｇ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ＦＧＦ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ
ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ

ｏｆ

ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍ

ＡＴＰ—ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ

ｆｉｂｒｏｓｉｓ

［Ｊ］．Ａｃｔａ
１２３６．

Ｓｉｎ（药学学报），２００７，４２：１２３２一 ［２０］

［Ｊ］．Ｅｕｒ

Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ，２００７，２９：９７６—９８５． Ｂ，Ｈｏｒｓｆｉｅｌｄ ＭＡ，ｅｔ ａ１．Ｐｈａｓｅ Ｉ

Ｔｈｏｍａｓ ＡＬ，Ｍｏｒｇａｎ

［６］Ｌｉｅｂｍａｎｎ
ｐｅｐｔｉｄｅ

Ｃ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ

ｏｆ

ＭＡＰ

ｋｉｎａｓｅ ａｃｆｉｖｉｔｙ

ｂｙ ｏｆ

ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｓａｆｅｔｙ，ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｔｗｉｃｅ ｄａｉｌｙ ｉｎ ｏｆ ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｃｌｉｎ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ

ｐａｔｈｗａｙ：ｐａｒａｄｉｇｍｓ

ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ ［７］Ｓｈａｗ
ＲＪ，Ｃａｎｔｌｅｙ

Ｓｉｇｎａｌ，２００１，１３：７７７—７８５．

ｐａｔｉｅｎｔｓ

ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ

ＬＣ．Ｒａｓ，ＰＩ（３）Ｋ ａｎｄ ｒｏＴＯＲ

Ｏｎｃｏｌ，２００５，２３：４１６２—４１７１．

万方数据 　

?３３４?

药学学报Ａｃｔａ

Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ

２００８．４３（４）：３２３—３３４

［２ｌ】Ｉｎａｉ

Ｔ，Ｍａｎｃｕｓｏ Ｍ，Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ

Ｈ．ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ

［３４］Ｚｈｅｎｇ

ＨＹ，Ｈｕ

ＪＤ，Ｚｈｅｎｇ ＺＨ，ｅｔ ａ１．Ｅｍｏｄｉｎ ｉｎｄｕｃｅｓ

ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ
ｃａｎｃｅｒ ｃａｕｓｅｓ

ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ

ｌｅｕｋｅｍｉｃ ＨＬ－６０ ｃｅｌｌｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｐｒｏｂａｂｌｙ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ Ａｋｔ ｓｉｇｎａｌ

Ｉｏｓ８ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｆｅｎｅｓｔｒａｔｉｏｎｓ．ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ
ａｐｐｅａｒａｎｃｅ

ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ａｃｔａ

Ｐｈａｒｍ

Ｓｉｎ（药学学报），

ｏｆ

ｔｕｍｏｒ

ｖｅｓｓｅｌｓ，ａｎｄ

ｏｆ ｂａｓｅｍｅｎｔ ｍｅｍｂｒａｎｅ

２００７。４２：１１４２—１１４６．

ｇｈｏｓｔｓ［Ｊ］．Ａｍ ［２２］Ｒｏｓｅｎ

Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，２００４．１６５：３５—５２． Ｒ，Ｍｕｌａｙ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｏｆ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｓａｆｅｔｙ， ｏｒａｌ ｓｏｌｉｄ

［３５］Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ ＤＨ，Ｗｕ

Ｂ，Ｙｅ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｓｒｃ
ａ

ＬＳ，Ｋｕｒｚｒｏｃｋ

ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ

ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ

４一［（２，４－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－

ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ ｍｕｈｉｋｉｎａｓｅ

ＡＭＧ７０６，ａｎ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ

５－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］－７?ｆｕｒｙｌ一３一ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅｓ ［Ｊ１．Ｊ ［３６］Ｇｏｒｒｅ
Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ。２００６．４９：７８６８—７８７６． Ｍ，Ｅｌｌｗｏｏｄ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｃｒ?Ａｂｌ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ

ｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］．Ｊ ［２３］Ｗｏｎｇ

Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００７。２５：２３６９—２３７６．

ＭＥ，Ｍｏｈａｍｍｅｄ
ｔｏ

ＫＫ．ＨＫＩ－２７２ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ

ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．

ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
ｇｅｎｅ

ＳＴｌ５７ １
ｏｒ

ｃａｎｃｅｒ

ｔｈｅｒａｐｙ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ

Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００７，１３：４５９３—４５９６．

ｍｕｔａｔｉｏｎ

ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００ １，２９３：

［２４］Ｙｏｕｎｅｓ

ＭＮ，Ｙａｚｉｃｉ

ＹＤ，Ｋｉｍ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｄｕａｌ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｗｉｔｈ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆｏｒ ｔｈｅ

８７６—８８０．

ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｆａｃｔｏｒ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ

［３７］Ｓｅｈｅｎｏｎｅ

Ｓ，Ｍａｎｅｔｔｉ Ｆ，Ｂｏｔｔｓ Ｍ．Ｌａｓｔ ｆｉｎｄｉｎｇｓ

ｏｎ

ｄｕａｌ Ｂｅｙ

ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ

ＮＶＰ?ＡＥＥ７８８

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ａｂｌ ａｎｄ Ｓｒｃ

ｔｙｒｏｓｉｎｅ—ｋｉｎａｓｅｓ［Ｊ］．Ｍｉｎｉ

ｔｒｅａｔｍｅｎｔ

ｏｆ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｔｈｙｒｏｉｄ

ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ

Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００７，７：１９１—２０１．

Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ。２００６。１２：３４２５—３４３４．

［３８］ｙｏｎ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ＫＩＴ

Ｍｅｈｒｅｎ

Ｍ．Ｂｅｙｏｎｄ ｉｍａｔｉｎｉｂ：ｓｅｃｏｎｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｏｆ

ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ

ｃ．

［２５］Ｈａｒｏｕｓｓｅａｕ
ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ １７３—１８２．

儿．

Ｆａｒｎｅｓｙｈｒａｎｓｆｅｒａｓｅ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ

ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ

ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ

Ｒｅｖ，２００７，２１：

ｓｔｒｏｍａｌ ３０—３４．

ｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ

Ｃａｎｃｅｒ．２００６，６：

［２６］Ｒｅｕｔｅｒ ＣＷ，Ｍｏｒｇａｎ
ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ

ＭＡ，ＧｒＯｎｗａｌｄ Ｖ，ｅｔ ａ１．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ

［３９］Ｊａｂｂｏｕｒ
ｅｍｅｒｇｉｎｇ

Ｅ，Ｃｏｎｅｓ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ

ＪＥ，Ｇｉｌｅｓ ＦＪ，ｅｔ

ａ１．Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ

ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）?ｒｅｃｅｐｔｏｒ－
Ｊ Ｕｒｏｌ，

ｏｐｔｉｏｎｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｉｄ

ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ

ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ

ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｗｏｒｌｄ

［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２００７，１０９：２１７１—２１８１． ［４０］Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ
ＬＡ，Ｌｉｏｎｇｕｅ Ｃ，Ｌｅｗｉｓ ＲＳ。ｅｔ ａ１．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｊａｋ??Ｓｔａｔ?－Ｓｏｃｓ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ

２００７．２５：５９—７２．

［２７］Ｋｏｈｎｏ

Ｍ，Ｐｏｕｙｓｓｅｇｕｒ Ｊ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ
ｃａｎｃｅｒ

ｔｈｅ

ＥＲＫ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ

ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ２００—２１１．

ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ａｎｎ

Ｍｅｄ，２００６，３８：

ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｍｏｌ ［４１］Ｋｕｍａｒ Ｓ，Ｒａｊｅ
ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ
ｔＷＯ

Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，４４：２４９７—２５０６．

Ｎ。Ｈｉｄｅｓｈｉｍａ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｉｍｙｅｌｏｍａ ｎｏｖｅｌ Ｎ—ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ａｎｄ ｔｅｔｒａｆｌｏｕｒｉｎａｔｅｄ

［２８］Ｍａ

ＦＹ，Ｆｌａｎｃ ＲＳ，Ｔｅｓｃｈ ＧＨ，ｅｔ ａ１．Ａ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｒｏｌｅ

ｆｏｒ ｃ－Ｊｕｎ ａｍｉｎｏ—ｔｅｒｍｉｎａｌ ｋｉｎａｓｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｕｂｕｌａｒ ｃｅｌｌ

ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ １２６１．

ａｎａｌｏｇｓ［Ｊ］．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２００５，１９：１２５３—

ａｐｏｐｔｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｊ

Ａｍ

Ｓｏｅ

Ｎｅｐｈｒｏｌ，

２００７，１８：４７２—４８４．

［４２］Ｂａｆｌｏｎ

ＢＥ，Ｋａｒｒａｓ ａｎｄ ｉｎ

ＪＧ，Ｍｕｒｐｈｙ ｏｆ

ＴＦ。ｅｔ

ａ１．Ｓｉｇｎａｌ

［２９］Ｖｉｖａｎｃｏ

Ｉ，Ｓａｗｙｅｒｓ ＣＬ．Ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｎｌ ３－ｋｉｎａｓｅ ｈｕｍａｎ

ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｓ

ａｃｔｉｖａｔｏｒ

ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ３（ＳＴＡＴ３）
ＳＴＡＴ３ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ

ＡＫＴ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ

ｃａｎｃｅｒ［Ｊ】．Ｎａｔ

Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ，

ｐｒｏｓｔａｔｅ

ｃａｎｃｅｒ：ｄｉｒｅｃｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ
ｃａｎｃｅｒ

２００２，２：４８９—５０１．

ａｐｏｐｔｏｓｉｓ

ｉｎ

ｌｉｎｅｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ

［３０］Ｄｒｕｇｓ ［３１］ｄｅ

ｍｏｖｉｎｇ ｉｎｔｏ

ｔｈｅ

ｃｌｉｎｉｃ［ＥＢ／ＯＬ］．２００７：１—３９．

Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ，２００４，３：１Ｉ一２０．

ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｒｅｓｅａｒｅｈｅｒ．ｅｏｍ．２００７－１２－２０． ｌａ Ｐｅｎａ Ｌ，Ｂｕｒｇａｎ

［４３］Ｂｌａｓｋｏｖｉｃｈ

ＭＡ，Ｓｕｎ

Ｊ，Ｃａｎｔｏｒ Ａ。ｅｔ ａ１．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｉ）。ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ／

ＷＥ。Ｃａｒｔｅｒ ＤＪ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ
ｎｏｔ

ＪＳＩ一１２４（Ｃｕｃｕｒｂｉｔａｃｉｎ

Ａｋｔ ｂｙ ｔｈｅ ａｌｋｙｌｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ ｄｏｅｓ ｔｈｅ ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｇｌｉｏｍａ

ｅｎｈａｎｃｅ

ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ３ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｉｔｈ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｍｕｒｉｎｅ
ｐｏｔｅｎｔ

ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ

ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ

ａｇａｉｎｓｔ

Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ，２００６，５：１５０４—１５１０．

ｃａｎｃｅｒ

ｃｅｌｌｓ ｉｎ

ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ

［３２］ＭａｃＫｅｎｚｉｅ

ＡＲ，

ｖｏｎ

Ｍｅｈｒｅｎ

Ｍ．

Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ

ｏｆ

Ｒｅｓ，２００３，６３：１２７０—１２７９．

ｍａｍｍａｌｉａｎ ｔａｒｇｅｔ
一ｐｒｅｓｅｎｔ

ｏｆ

ｒａｐａｍｙｃｉｎ

ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ

ｓａｒｃｏｍａ－

［４４］Ｓｃｈｅｎｏｎｅ
ａｇｅｎｔｓ：ａｎ

Ｓ，Ｂｏｎｄａｖａｌｌｉ ｕｐｄａｔｅ
ｏｎ

Ｆ，Ｂｏｔｔｓ

Ｍ．Ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ＶＥＧＦＲ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ

ａｎｄ

ｆｕｔｕｒｅ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ

Ｒｅｖ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ

Ｔｈｅｒ，

ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ

２００７。７：１１４５—１１５４．

［Ｊ］．Ｃｕｒｒ ［４５］Ｄｕｄｓ

Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２００７，１４：２４９５—２５１６．

［３３】Ｍａｒｔｅｌｌｉ
ｔｈｅ ｏｆ

ＡＭ。Ｔａｚｚａｒｉ ＰＬ，Ｅｖａｎｇｅｌｉｓｔｉ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ
ｔａｒｇｅｔ

ＤＧ，Ｊａｉｎ

ＲＫ，Ｗｉｌｌｅｒｔ ＣＧ．Ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｅｓ：ｔｈｅ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ

ｐｈ０８ｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３－ｋｉｎａｓｅ／Ａｋｔ／ｍａｍｍａｌｉａｎ ｒａｐａｍｙｃｉｎ ｍｏｄｕｌｅ
ｔｏ

ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｔｈｉｓ ｎｏｖｅｌ ｗｉｔｈ ｃｈｅｍｏｒａｄｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｏｌｉｄ ２００７。２５：４０３３—４０４２．

ｍｏｄａｌｉｔｙ

ｆｏｒ

ａｃｕｔｅ

ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ

ｌｅｕｋｅｍｉａ

ｃａｎｃｅｒｓ［Ｊ］．Ｊ

Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，

ｔｈｅｒａｐｙ：ｆｒｏｍ ｂｅｎｃｈ

ｂｅｄｓｉｄｅ［Ｊ］．Ｃｕｒｔ

Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ。

２００７．１４：２００９—２０２３．

万方数据 　

蛋白酪氨酸激酶信号转导途径与抗肿瘤药物
作者： 作者单位： 刊名： 英文刊名： 年，卷(期)： 被引用次数： 茆勇军， 李海泓， 李剑峰， 沈敬山， MAO Yong-jun， LI Hai-hong， LI Jian-feng， SHEN Jing-shan 茆勇军,李剑峰,沈敬山,MAO Yong-jun,LI Jian-feng,SHEN Jing-shan(中国科学院,上海药 物研究所,上海,201203)， 李海泓,LI Hai-hong(上海特化医药科技有限公司,上海,201209) 药学学报 ACTA PHARMACEUTICA SINICA 2008,43(4) 14次

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本文读者也读过(2条) 1. 彭珧.张怡轩.郑更新.PENG Yao.ZHANG Yi-xuan.ZHENG Geng-xin 新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研 究进展[期刊论文]-沈阳药科大学学报2007,24(7) 2. 朱孝峰.刘宗潮.曾益新 酪氨酸激酶受体的信号转导途径与肿瘤治疗[期刊论文]-药学学报2002,37(3)

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