天然溴吡咯类生物碱及白藜芦醇衍生物的设计、合成与活性研究

发布时间：2017-04-05 02:18

  本文关键词：天然溴吡咯类生物碱及白藜芦醇衍生物的设计、合成与活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：(-)-Longmide B、(-)-Longmide B methyl ester和(-)-Hanishin属于海洋溴吡咯类生物碱,它们具有独特的结构和一系列药理学活性,一直以来是科学家们研究的重点。我们以DL-天冬氨酸为起始原料,经甲酯化、Paal-Knorr反应、NBS溴化、与异氰磺酰氯加成、脱甲氧基、水解、乙酯化,分别通过9、8和10步反应,以35%、36%和33%的产率得到了Longmide B、Longmide B methyl ester和Hanishin。整个路线的反应条件温和,试剂廉价易得,具有很强的实用性,是合成此类化合物的一条切实可行的路线。为了讨论此类化合物的构效关系,我们还合成了化合物Longmide B、 Longmide B methyl ester和Hanishin的一系列类似物。Longmide B、Longmide B methyl ester和Hanishin以及其类似物进行了人肺癌A549细胞和人前列腺癌细胞PC-3细胞的细胞毒活性测试,Hanishin的单溴取代类似物P15显示出比Hanishin更强的细胞毒活性,这表明化合物P15具有进一步进行结构改造的潜力。非甾体抗炎药(Nonsteraidal Anti-inflammatory Drugs, NSAIDs)是一类具有解热、镇痛、消炎疗效的药物,目前广泛用于发热、疼痛、炎性疾病和风湿性疾病等的治疗。然而,长期大剂量的服用NSAIDs会给患者带来一系列如肠胃道出血和肝肾损伤等方面的毒副作用。研究表明,将羧酸类NSAIDs中的羧基酯化,可以显著降低羧酸类NSAIDs的肠胃毒副作用。白藜芦醇是广泛存在于种子植物中的一类重要的多酚类物质,不仅具有多种药理活性,而且能降低NSAIDs所带来的肠胃毒副作用。因此,将白藜芦醇和羧酸类NSAIDs进行酯化,有可能得到新颖的抗炎药物,在保持抗炎作用的同时还能够降低羧酸类NSAIDs的肠胃毒副作用。基于以上考虑,我们合成了白藜芦醇和非甾体抗炎药酯化衍生物W8-W13和W21-W24,其中白藜芦醇和布洛芬单取代酯化衍生物W21表现出良好的抗炎活性。在体外实验中,化合物W21能够显著抑制LPS诱导RAW264.7巨噬细胞生成NO、TNF-a和IL-1β。动物实验表明,化合物W21能显著降低LPS导致小鼠急性休克的死亡率,同时与布洛芬相比,化合物W21对胃的毒副作用显著降低。这表明化合物W21具有成为治疗炎症相关疾病的潜在药物的可能,同时我们的工作也为抗炎药的设计提供了一种新的思路。
【关键词】：Longmide B Longmide B mechyl ester Hanishin 白藜芦醇 非甾体抗炎药
【学位授予单位】：广东工业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R91;R914.5
【目录】：

• 摘要4-6
• Abstract6-14
• 第一章 绪论14-32
• 1.1 天然溴吡咯类生物碱及其生物活性14-23
• 1.1.1 生物碱与天然溴吡咯类生物碱14-16
• 1.1.2 天然溴吡咯类生物碱的全合成进展16-22
• 1.1.3 天然溴吡咯类生物碱的活性研究22-23
• 1.2 非甾体抗炎药及其药理活性23-26
• 1.2.1 非甾体抗炎药的概述23
• 1.2.2 非甾体抗炎药的药理作用与不良反应23-26
• 1.3 白藜芦醇及其生物活性26-29
• 1.3.1 白藜芦醇的概述26-27
• 1.3.2 白藜芦醇的生物活性27-29
• 1.4 本文研究的目的、内容以及创新点29-32
• 1.4.1 论文研究的目的29
• 1.4.2 论文研究的内容和创新点29-32
• 第二章 Hanishin、Longmide B和Longmide B methylester及其类似物的合成和活性研究32-49
• 2.1 前言32-33
• 2.2 全合成路线的设计33-38
• 2.2.1 溴吡咯生物碱Hanishin、Longmide B和LongmideB methyl ester类化合物的骨架构建思路33-35
• 2.2.2 溴吡咯生物碱Hanishin、Longmide B和Longmide B methyl ester类化合物合成路线的设计35-38
• 2.3 实验部分38-48
• 2.3.1 实验试剂与仪器38-39
• 2.3.2 化学合成部分39-47
• 2.3.3 抗肿瘤活性部分47-48
• 2.4 结果与讨论48
• 2.5 小结48-49
• 第三章 白藜芦醇和非甾体抗炎药酯化衍生物的合成与活性研究49-71
• 3.1 前言49-51
• 3.2 化合物合成路线的设计51-53
• 3.3 实验部分53-57
• 3.3.1 实验试剂与仪器53-54
• 3.3.2 化学合成部分54-56
• 3.3.3 生物活性部分56-57
• 3.4 结果与讨论57-70
• 3.4.1 化合物的结构表征57-66
• 3.4.2 化合物对LPS诱导NO生成的影响66-67
• 3.4.3 化合物W21对LPS诱导TNF-α和IL-1β生成的影响67-68
• 3.4.4 化合物W21显著降低LPS导致小鼠急性休克的死亡率68-69
• 3.4.5 化合物W21急性胃溃疡实验69-70
• 3.5 小结70-71
• 总结与展望71-73
• 参考文献73-78
• 附录178-81
• 附录281-106
• 攻读硕士期间发表的文章及参加的学术会议106-108
• 致谢108

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前6条

1 邓小虎;;非甾体抗炎药镇痛作用的临床应用进展[J];中国新药杂志;2014年14期

2 刘艳红;周小平;刘荣华;;非甾体抗炎药研究进展[J];江西中医药;2013年11期

3 张念森;;非甾体抗炎药的临床应用及不良反应[J];北方药学;2013年02期

4 陈毓敏;;非甾体抗炎药的不良反应[J];中国伤残医学;2012年05期

5 朱华;邹峥;;非甾体抗炎药临床作用及副作用研究新进展[J];江西医药;2007年03期

6 陈立峰;对乙酰氨基酚的不良反应[J];海峡药学;2005年04期

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本文编号：286322