基于改善成药性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂D08a的结构改造

发布时间：2017-04-05 12:05

  本文关键词：基于改善成药性的组蛋白去乙酰化酶抑制剂D08a的结构改造，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：2014年2月3日,世界卫生组织(WHO)发表了《全球癌症报告2014》,为6年来第一篇概述全球癌症情况的报告。据联合国统计数据显示,目前全球每8个死亡病例中就有1人死于癌症,比艾滋病、结核病和疟疾导致的死亡人数总和还要高。报告预测,全球的癌症病例将由2012年的1200万迅猛增至2035年的2400万人,而癌症死亡人数可能由每年820万人增至20年后每年1200万人。癌症(cancer),即各种恶性肿瘤(malignant tumor)的统称,严重威胁着人类的身体健康,而寻找高效低毒的选择性抗癌药物已势在必行。近年来,一类细胞内的金属蛋白酶—组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)因其与肿瘤的发生、发展关系密切而成为抗肿瘤药物设计的新靶点。目前,美国食品药品监督管理局(FDA)已批准了4个组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDACis)上市。在正常细胞中,HDACs与其逆功能酶—组蛋白乙酰基转移酶(histone acetytransferases, HATs)共同调节组蛋白和细胞内其他一些重要功能蛋白质乙酰化水平；而在癌症细胞中,HDACs过度表达,组蛋白和DNA结合能力增加,阻止了转录因子、RNA聚合酶等转录调节相关蛋白与DNA结合,进而抑制转录。此外,HDACs的过度表达还会影响染色体装配、DNA修复和重组等其他基因功能。与此同时,越来越多的HDACis表现出了高效的体内外抗肿瘤活性和多重的抗肿瘤作用机制,如：诱导肿瘤细胞凋亡和白噬、引起肿瘤细胞周期阻滞、抑制肿瘤细胞血管生成、降低肿瘤细胞的运动性和迁移能力、增强肿瘤细胞对放疗和化疗的敏感性、降低肿瘤细胞DNA的自我修复能力等。在我们实验室的先期研究中,发现了一个活性明显优于已上市药物SAHA的四氢异喹啉类HDACi-D08a,然后后续的稳定性研究结果表明D08a血浆稳定性差,这一定程度上制约了D08a的进一步开发,也是我们今后工作中亟待解决的问题。因此,本课题针对D08a的血浆稳定性缺陷对其进行相应的结构优化,在保证活性的前提下提高血浆稳定性,力争找到更适于进一步开发的候选药物。在本课题已合成的化合物中,化合物9a对HDAC的酶活和细胞活性与D08a基本相当,但其溶解度和血浆稳定性得到明显提高,为进一步的开发研究奠定了基础。
【关键词】：癌症 组蛋白去乙酰化酶 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 血浆稳定性
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914
【目录】：

• 中文摘要10-12
• Abstract12-14
• 符号说明14-16
• 第一章 前言16-26
• 1.1 表观遗传修饰16-17
• 1.2 组蛋白去乙酰化酶家族17-18
• 1.3 组蛋白去乙酰化酶结构18-19
• 1.4 组蛋白去乙酰化酶功能19-20
• 1.5 组蛋白去乙酰化酶与肿瘤的关系20
• 1.6 组蛋白去乙酰化酶抑制剂20-25
• 1.6.1 组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展20-24
• 1.6.2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药效团模型24-25
• 1.6.3 组蛋白去乙酰化酶抑制剂的分类25
• 1.7 组蛋白去乙酰化酶抑制剂的应用前景与展望25-26
• 第二章 D08a的活性和血浆稳定性试验26-34
• 2.1 组蛋白去乙酰化酶抑制剂D08a的活性结果26-27
• 2.2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂D08a的血浆稳定性试验27-34
• 2.2.1 仪器27-28
• 2.2.2 试药28
• 2.2.3 实验血浆28
• 2.2.4 检测波长的确定28
• 2.2.5 D08a在大鼠血浆中的稳定性28-34
• 2.2.5.1 色谱条件28-29
• 2.2.5.2 血浆样品处理方法29
• 2.2.5.3 方法专属性29-30
• 2.2.5.4 标准曲线的建立30-31
• 2.2.5.5 日内精密度和重复性试验31-32
• 2.2.5.6 提取回收率试验32
• 2.2.5.7 D08a在大鼠血浆中的稳定性试验32-34
• 第三章 D08a的结构改造和目标化合物的合成34-58
• 3.1 D08a的结构改造34-35
• 3.2 目标化合物的合成35-51
• 3.2.1 合成路线35-40
• 3.2.2 实验部分40-51
• 3.3 讨论51-58
• 3.3.1 9a的合成问题51-55
• 3.3.2 M2的合成问题55-56
• 3.3.3 9a和9b,9c和9d构型的确立56-58
• 3.3.3.1 9c和9d构型的确立56
• 3.3.3.2 9a和9b构型的确立56-58
• 第四章 目标化合物的初步生物活性评价58-65
• 4.1 实验方法和原理58-62
• 4.1.1 体外HDACs抑酶活性评价原理和方法58-60
• 4.1.1.1 实验原理58-59
• 4.1.1.2 实验材料59
• 4.1.1.3 实验方法59-60
• 4.1.2 体外抗肿瘤细胞增殖活性评价原理和方法60-62
• 4.1.2.1 实验原理60-61
• 4.1.2.2 实验材料61
• 4.1.2.3 实验方法61-62
• 4.2 活性评价结果和讨论62-65
• 第五章 目标化合物的体外血浆稳定性评价及结果讨论65-83
• 5.1 仪器65
• 5.2 试药65
• 5.3 实验血浆65
• 5.4 检测波长的确定65-66
• 5.5 血浆中含量测定方法的建立66-82
• 5.5.1 色谱条件66-67
• 5.5.2 血浆样品处理方法67
• 5.5.3 方法专属性67-72
• 5.5.3.1 29a,9f方法专属性67
• 5.5.3.2 9a,9b,9d方法专属性67-72
• 5.5.4 标准曲线的建立72-76
• 5.5.4.1 29a,9f标准曲线的建立72
• 5.5.4.2 9a,9b,9d标准曲线的建立72-76
• 5.5.5 日内精密度和重复性试验76-77
• 5.5.6 提取回收率试验77-79
• 5.5.7 药物在大鼠血浆中的稳定性试验79-82
• 5.6 讨论82-83
• 第六章 总结与展望83-84
• 附录84-102
• 参考文献102-111
• 致谢111-112
• 硕士期间发表论文112-113
• 学位论文评阅及答辩倩况表113

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前1条

1 高培培;陈河如;;抗癌药物泰克地那林的合成工艺优化[J];暨南大学学报(自然科学与医学版);2012年03期

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本文编号：287059