广谱沙粒病毒抑制剂的三维定量构效关系研究

发布时间：2017-04-06 08:08

  本文关键词：广谱沙粒病毒抑制剂的三维定量构效关系研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：沙粒病毒又名砂粒样病毒(Arenavirus),是一种遍布全球的具有包膜的RNA病毒,包括10种形态相似、血清学相关的病毒。根据基因型、血清型和出现地区可系统地分为两种类型:旧世界型(the Old World Lineages)(如拉沙热病毒、淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒)和新世界型(the New World Lineages)(如Tacaribe病毒、Junin病毒、Machupo病毒)。现已发现有五种人类致病性沙粒病毒,包括拉沙热病毒(LASV)、淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV),Tacaribe病毒、Junin病毒、Machupo病毒。其中三种(即Lassa病毒,Junin病毒、Machupo病毒)可引起严重疾病,死亡率颇高,而Lassa热具有高度传染性的特点,并可使感染由人传递给人。此外,有人发现沙粒病毒可导致三角帆蚌瘟病的发生。由于沙粒病毒引起的疾病与流行性出血热有些相似,尤其是拉沙热不但能在人群中传播,而且还可以在水产生物中传播,对水产养殖类业产生巨大的损失。因此对沙粒病毒的研究具有重要的意义。因此,开发出一种安全和有效地治疗沙粒病毒的抑制剂迫在眉睫。目前有研究者不断开发出以苯并咪唑类衍生物为骨架的沙粒病毒抑制剂如ST-37和ST193,并在ST-193的骨架上继续开发出一系列广谱沙粒病毒抑制剂。显然,研究不同取代基对这些沙粒病毒抑制剂药效的影响有利于为该抑制剂的合成提供指导,但迄今尚未有对沙粒病毒抑制剂的三维定量构效关系(three dimensional quantitative structure-activity relationship,3D-QSAR)研究。三维定量构效关系研究作为计算机辅助药物设计的重要手段,日益受到人们的广泛关注,在新药的开发过程中被越来越广泛的应用。比较分子力场分析法(Comparative Molecular Field Analysis,Co MFA)和在其基础上开发的一个新的比较分子间相识性指数分析法(Comparative Molecular Similarity Indices Analysis,Co MSIA)是研究药物-受体的三维定量构效关系的最通用和标准的方法。本文对一批新合成的广谱沙粒病毒抑制剂采用了3D-QSAR研究,这类化合物数据集有47个活性分子。研究选择了Co MFA和Co MSIA法,建立了沙粒病毒抑制剂的三维定量构效关系模型,在基于配体叠合的基础上,得到了最好的Co MSIA模型(Q2=0.518,R2ncv=0.972,R2pre=0.911),说明该模型的可靠性和较好预测能力。此外,由模型的等势线图分析得出如下结论:在Ar2取代基的16号位置引入带电负性的大取代基,19号位置引入疏水性基团;在Ar1取代基的1号位置引入带正电性的小体积取代基,亲水性基团能提高抑制活性;对Ar2的17号位置和Ar1的1号位置引入可作为氢键受体的基团时有利于增加沙粒病毒抑制剂的活性。这些结论能够更好地帮助理解广谱沙粒病毒抑制剂机理,为今后的药物设计与合成提供了新思路。
【关键词】：沙粒病毒 三角帆蚌 沙粒病毒抑制剂 3D-QSAR
【学位授予单位】：大连海洋大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要3-4
• Abstract4-7
• 第一章 文献综述7-25
• 1.1 沙粒病毒7-14
• 1.1.1 沙粒病毒的结构和功能作用7-9
• 1.1.2 沙粒病毒的发病机制9
• 1.1.3 沙粒病毒引起人类的相关疾病9-14
• 1.2 计算机辅助药物设计14-23
• 1.2.1 定量构效关系15-16
• 1.2.2 二维定量构效关系(2D-QSAR)16-17
• 1.2.3 三维定量构效关系(3D-QSAR)17-19
• 1.2.4 影响 3D-QSAR模型的重要因素19-20
• 1.2.5 QSAR研究中模型的检验与评价20-21
• 1.2.6 药效团模型21-22
• 1.2.7 分子对接22
• 1.2.8 分子动力学模拟22-23
• 1.3 用于分子模拟计算的一些常用软件23-24
• 1.4 存在的问题及研究意义24-25
• 第二章 广谱沙粒病毒抑制剂的定量构效关系模型25-36
• 2.1 数据集的选择25-27
• 2.2 分子构象的优化及叠合27-28
• 2.3 CoMFA和CoMSIA分析28
• 2.4 PLS分析28
• 2.5 CoMFA数学模型结果28-30
• 2.6 CoMSIA模型统计结果30-33
• 2.73D-QSAR等势图结果和分析33-34
• 2.8 结论34-36
• 第三章 研究展望36-37
• 参考文献37-42
• 附录42-47
• 攻读硕士学位期间发表的学术论文47-50
• 致谢50

【相似文献】

中国期刊全文数据库 前7条

1 胡群;马思杰;裘炯良;邹春颖;童淑梅;;鼠类感染沙粒病毒CODEHOP RT-PCR检测方法的建立[J];中国病原生物学杂志;2013年12期

2 龚震宇;1999～2000年美国加利福尼亚与西半球沙粒病毒相关的致死性疾病的调研情况[J];疾病监测;2001年03期

3 静雨;;加利福尼亚发现新的致病沙粒病毒[J];国外医学情报;2001年11期

4 周淑新;;南非和赞比亚发生的不明病属沙粒病毒科新病毒感染[J];中国全科医学;2008年24期

5 候洁;吕占军;王秀芳;;小鼠不同途径接种淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒后抗体的产生[J];上海实验动物科学;1993年02期

6 李栋j;;沙粒病毒(АренаВирусы,Arenaviruses)[J];福建医大学报;1982年01期

7 ;[J];;年期

中国重要报纸全文数据库 前2条

1 中国疾病预防控制中心传染病所研究员 张见麟;沙粒病毒可致命[N];健康报;2008年

2 记者 李学华;南非发现沙粒病毒新种类[N];科技日报;2008年

中国硕士学位论文全文数据库 前1条

1 杨银凤;广谱沙粒病毒抑制剂的三维定量构效关系研究[D];大连海洋大学;2015年

  本文关键词：广谱沙粒病毒抑制剂的三维定量构效关系研究，，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：288534