药物活性小分子与DNA相互作用的研究

发布时间：2017-04-14 20:20

  本文关键词：药物活性小分子与DNA相互作用的研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：脱氧核糖核酸(DNA)包含所有必需的遗传信息，，是控制细胞结构和功能的主要物质。它的两条互补链通过Watson-Crick碱基对相连接构成双螺旋分子，其在生命过程中起着非常重要的作用。DNA是许多抗病毒、抗癌和抗菌类药物的主要作用靶，其结构在很多条件下可以被破坏，尤其是和小分子相互作用，所以DNA可以用于许多类型疾病的治疗。小分子与DNA相互作用的研究已成为生物化学和生命科学中热门的研究课题之一。对于药物活性小分子和DNA相互作用的研究有助于人们进一步理解药物活性小分子与DNA的相互作用模式，从分子水平上理解诸多致癌药物的致癌机理，抗癌和抗菌、抗炎药物的药理和毒性，对设计新型特效的DNA靶向药物具有重要指导意义，为临床药物的使用提供有效的理论指导。蒽环类药物是一类重要的抗癌类抗生素，主要用于急性淋巴细胞白血病和急性粒细胞白血病的治疗，但它及其代谢产物能引起一系列毒性，因此限制了它的使用。萘普生是一种治疗效果好，毒副作用小的消炎镇痛类非甾体药物。本文选取了两种蒽环类活性小分子和两种萘普生稀土金属配合物，即4'-O-(α-L-夹竹桃糖基)柔红霉素(ODNR)，柔红霉素糖苷配基(DNR-A)，钕-萘普生配合物(Nd-NAP)和镝-萘普生配合物(Dy-NAP)，通过光谱学方法研究了其与小牛胸腺DNA(ctDNA)的相互作用。本论文共分为五个部分： 第一部分：绪论 主要介绍DNA在生命活动中的重要作用，DNA的结构和功能，以及小分子与DNA相互作用的研究方法及进展。 第二部分：ODNR与ctDNA相互作用的研究 通过紫外吸收光谱法、荧光光谱法、离子强度的影响、KI荧光猝灭实验和单双链ctDNA作用的比较实验研究了ODNR与ctDNA的相互作用模式。结果表明，ODNR通过嵌插结合方式与ctDNA发生相互作用。猝灭机理属于静态猝灭。求取不同温度下的结合常数和结合位点数，通过热力学参数确定分子间作用力主要为疏水作用力，也可能有静电作用。 第三部分：DNR-A和ctDNA的相互作用的研究 DNR-A和ctDNA的相互作用的研究通过光谱学方法进行。实验发现紫外吸收光谱发生了减色效应，ctDNA通过静态猝灭方式猝灭了DNR-A的内源荧光。粘度实验、离子强度的影响、KI猝灭实验、荧光偏振、变性DNA实验和DNA解链温度实验都证明DNR-A和ctDNA的主要相互作用方式是嵌插结合。热力学参数表明疏水作用力是主要的分子间作用力。 第四部分：Nd-NAP与ctDNA相互作用的研究 利用荧光光谱法结合紫外吸收光谱法研究了Nd-NAP与ctDNA的相互作用。实验结果表明，Nd-NAP插入到ctDNA的碱基对之间。运用Stern-Volmer方程分析不同温度下的荧光猝灭数据，表明动态猝灭和静态猝灭可能同时存在。293K和310K温度下的结合常数和结合位点数分别是2.904×104L·mol-1，1.172和2.432×104L·mol-1，1.143。热力学参数ΔG，ΔH和ΔS的计算结果说明氢键和范德华力是主要的分子间作用力。 第五部分：Dy-NAP与ctDNA相互作用的研究 在模拟生理条件下，研究了Dy-NAP与ctDNA的相互作用。不同温度下的荧光猝灭数据通过Stern-Volmer方程分析，结果说明猝灭机理不是单一的猝灭方式。结合常数由修正后的Stern-Volmer方程求取。紫外吸收光谱发生了减色效应和红移，说明Dy-NAP与ctDNA之间发生了相互作用。荧光光谱、离子强度影响、碘化物猝灭实验和荧光偏振实验结果表明Dy-NAP与ctDNA的相互作用方式为嵌插结合。
【关键词】：小牛胸腺DNA 药物活性小分子 紫外吸收光谱 荧光光谱 嵌插结合
【学位授予单位】：河南师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R96
【目录】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-9
• 目录9-12
• 第一部分 绪论12-22
• 1.1 DNA 的结构和功能12-15
• 1.1.1 DNA 的结构12-13
• 1.1.2 DNA 的功能13-15
• 1.2 小分子与 DNA 的相互作用模式15-16
• 1.2.1 非共价结合15-16
• 1.2.2 共价结合16
• 1.2.3 长距组装16
• 1.2.4 剪切作用16
• 1.3 研究方法16-20
• 1.3.1 紫外-可见吸收光谱法16-17
• 1.3.2 荧光光谱法17-18
• 1.3.3 圆二色谱法18
• 1.3.4 粘度法18
• 1.3.5 计算机模拟分子对接法18-19
• 1.3.6 微量热法19
• 1.3.7 电化学方法19
• 1.3.8 其他方法19-20
• 1.4 蒽环类药物20
• 1.5 萘普生及其金属离子配合物20
• 1.6 本文研究的目的和意义20-21
• 1.7 展望21-22
• 第二部分 ODNR 与 ctDNA 相互作用的研究22-30
• 2.1 前言22
• 2.2 实验部分22-23
• 2.2.1 试剂22
• 2.2.2 仪器22-23
• 2.2.3 实验方法23
• 2.3 结果与讨论23-29
• 2.3.1 加入顺序与缓冲溶液 pH 的选择23-24
• 2.3.2 ctDNA 对 ODNR 荧光光谱的影响24-26
• 2.3.3 ODNR 与 ctDNA 相互作用模式的确定26-29
• 2.4 结论29-30
• 第三部分 DNR-A 和 ctDNA 的相互作用的研究30-40
• 3.1 前言30
• 3.2 实验部分30-32
• 3.2.1 试剂30
• 3.2.2 仪器30-31
• 3.2.3 实验方法31-32
• 3.3 结果与讨论32-39
• 3.3.1 紫外吸收光谱32
• 3.3.2 荧光光谱32-35
• 3.3.3 离子强度的影响35-36
• 3.3.4 KI 荧光猝灭实验36
• 3.3.5 荧光偏振36-37
• 3.3.6 单双链 ctDNA 作用的比较实验37
• 3.3.7 DNA 热变性实验37-38
• 3.3.8 粘度测定38-39
• 3.4 结论39-40
• 第四部分 Nd-NAP 与 ctDNA 相互作用的研究40-48
• 4.1 前言40-41
• 4.2 实验部分41
• 4.2.1 试剂41
• 4.2.2 仪器41
• 4.2.3 实验方法41
• 4.3 结果41-47
• 4.3.1 Nd-NAP 的激发和发射光谱41-42
• 4.3.2 紫外光谱42
• 4.3.3 荧光光谱42-45
• 4.3.4 碘离子荧光猝灭45-46
• 4.3.5 离子强度的影响46
• 4.3.6 荧光偏振46-47
• 4.4 讨论47-48
• 第五部分 Dy-NAP 与 ctDNA 相互作用的研究48-56
• 5.1 前言48
• 5.2 实验部分48-50
• 5.2.1 试剂48-49
• 5.2.2 实验方法49-50
• 5.3 结果与讨论50-55
• 5.3.1 Dy-NAP 的激发和发射光谱50
• 5.3.2 荧光光谱50-53
• 5.3.3 紫外吸收光谱53
• 5.3.4 离子强度的影响53
• 5.3.5 碘离子荧光猝灭53-54
• 5.3.6 荧光偏振54-55
• 5.4 结论55-56
• 参考文献56-64
• 致谢64-66
• 攻读学位期间发表的学术论文目录66-67

【引证文献】

中国博士学位论文全文数据库 前1条

1 王海燕;9-甲氧基喜树碱（MCPT）抗肿瘤作用及其机制研究[D];华中科技大学;2013年

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本文编号：306786