盐酸特比萘芬二元醇质体经皮给药系统的研究

发布时间：2017-04-17 18:14

  本文关键词：盐酸特比萘芬二元醇质体经皮给药系统的研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：盐酸特比萘芬一种高效、低毒的丙烯胺类广谱抗真菌药物,对部分致病性深部真菌和致病性浅表真菌有非常显著的杀菌抑菌作用。文献报道,盐酸特比萘芬局部用药只能到达角质层,难以作用到深层皮肤。因此临床应用主要以乳膏、凝胶等外用制剂治疗浅部真菌病;而口服给药到达皮肤的药物浓度较低,且表皮真皮层药物含量远远低于角质层,并且加大用量则可能增加发生不良反应的几率。但真菌菌丝和芽孢可侵入角质层深部,甚至到达真皮层浅部。因此,有必要研究用于治疗皮肤深部真菌病灶的盐酸特比萘芬外用制剂。二元醇质体是2010年由Zhou等基于Manconi M等研究结果,改进醇质体而成的新型微粒经皮给药系统。其用乙醇和丙二醇代替了单纯的乙醇,发现加入适量的丙二醇可有效增加药物透皮深度和皮肤内滞留量,并且改善了醇质体稳定性不佳的问题。而目前与二元醇质体的相关研究正处于起步阶段,还未有应用于临床的抗真菌制剂。本文采用经皮给药新技术,将盐酸特比萘芬制备成二元醇质体,增加药物的透皮深度及表皮真皮层内药物滞留量,使盐酸特比萘芬局部给药能作用于深层皮肤病灶;并将其制成凝胶剂,增加二元醇质体稳定性及在皮肤表面的黏附性。以期为其新型外用制剂的研发提供理论基础。本文的研究内容主要分为以下几个部分:1盐酸特比萘芬二元醇质体的处方前研究进行了处方前研究工作:采用药典中测溶解度的方法测其在无水乙醇、异丙醇、丙三醇、丙二醇、磷酸盐缓冲液(p H6.5)、磷酸盐缓冲液(p H7.4)和蒸馏水的溶解情况及采用恒温摇床法测其在蒸馏水、生理盐水,各系列溶度的乙醇、PEG400、聚山梨酯-80溶液中的溶解度。查阅文献得其油水分配系数,口服及皮肤药代动力学。结合相关理化参数,通过Magnusson模型预测了盐酸特比萘芬的体外经皮渗透性能。由试验结果得,盐酸特比萘芬易溶于无水乙醇、异丙醇、甲醇等有机溶剂中,油水分配系数(正辛醇-水体系中测得)为2.419±0.002;但其在水中微溶,在PBS(p H=6.5,p H=7.4)几乎不溶。药物饱和溶液的体外经皮渗透试验表明,接受液中均未检测到药物,角质层滞留量为4.54±0.49μg/cm2,表皮真皮层滞留量为2.98±0.33μg/cm2,证明其难以透过皮肤屏障,要使其作用于皮肤深部真菌病灶,必须要与促渗手段联用。2盐酸特比萘芬二元醇质体的处方工艺研究采用注入-超声法制备盐酸特比萘芬二元醇质体,以粒径、Zeta电位和包封率为评价指标,对单因素试验结果进行评价筛选。由结果可知,药脂比、药物含量、二元醇相百分含量和二元醇相中乙醇与丙二醇的比例对二元醇质体性质影响较大。并采用正交实验对以上4因素进行优化,拟定最佳处方工艺如下:盐酸特比萘芬0.5‰(w/v),蛋黄卵磷脂2.5%(w/v),二元醇相(乙醇:丙二醇=7:3)30%(v/v),聚山梨酯-80:0.5%(w/v),磷酸盐缓冲液(p H=6.5)70%(v/v)。验证试验结果表明,正交设计优选结果可靠,处方与工艺重现性良好。3盐酸特比萘芬二元醇质体的制剂学评价研究对盐酸特比萘芬二元醇质体的制剂学特性进行了相关研究和评价。本文利用纳米激光粒度分析仪测定其粒径和Zeta电位;采用透射电子显微镜观察其外观形态;选择反透析法测定其包封率,并计算其载药量。以最优处方工艺制备的二元醇质体外形呈球形或类球形,粒径为(36.2±1.0)nm、多分散指数为0.136±0.058、Zeta电位为(-22.22±3.70)m V、载药量为(18.94±0.11)%和包封率为(98.03±0.03)%。证明其具有粒径小,分布范围比较窄,包封率高,稳定性好的特性。不同脂质体进行体外经皮渗透试验表明,表皮真皮层滞留量:二元醇质体醇质体柔性脂质体脂质体饱和生理盐水溶液。二元醇质体最高为(23.18±2.38)μg/cm2,是传统脂质体的3.95倍,是药物饱和生理盐水的7.78倍。试验结果表明二元醇质体相比其他微粒给药系统更适合作为盐酸特比萘芬的经皮给药载体。4盐酸特比萘芬二元醇质体凝胶处方工艺的研究将含药二元醇质体制成半固体状凝胶剂,以外观性状、含量、经皮渗透试验及保湿性等为指标、以高温影响因素试验筛选了不同凝胶的处方工艺,由于4%CMC-Na的盐酸特比萘芬二元醇质体凝胶高温稳定性较好,选择其为最优处方。
【关键词】：盐酸特比萘芬 二元醇质体 凝胶剂 滞留量 经皮给药系统 工艺处方
【学位授予单位】：广东药学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R943
【目录】：

• 英汉缩略语名词对照表9-10
• 摘要10-12
• ABSTRACT12-15
• 引言15-17
• 第一章 处方前研究17-31
• 1 仪器与材料17-18
• 1.1 仪器17
• 1.2 材料17
• 1.3 实验动物17-18
• 2 盐酸特比萘芬分析方法的建立18-19
• 2.1 检测波长的选择18
• 2.2 色谱条件18-19
• 3 盐酸特比萘芬理化性质的研究19-21
• 3.1 溶解度的测定19-21
• 3.1.1 溶剂19
• 3.1.2 试验方法19-20
• 3.1.3 实验结果20-21
• 3.2 油水分配系数21
• 4 盐酸特比萘芬的药物动力学参数21-22
• 4.1 口服给药21-22
• 4.2 局部给药22
• 5 盐酸特比萘芬体外经皮渗透研究22-29
• 5.1 药物经皮渗透性预测22-23
• 5.2 溶液的制备23-24
• 5.2.1 对照品溶液23-24
• 5.2.2 供试品溶液24
• 5.2.3 阴性对照溶液的配备24
• 5.3 专属性24-25
• 5.4 线性及范围25-26
• 5.5 盐酸特比萘芬体外经皮渗透试验26-29
• 5.5.1 盐酸特比萘芬饱和水溶液的配制26-27
• 5.5.2 离体皮肤的制备27
• 5.5.3 体外透皮扩散实验27-29
• 5.5.4 试验结果29
• 6 讨论29-30
• 7 小结30-31
• 第二章 盐酸特比萘芬二元醇质体制备工艺研究31-49
• 1 仪器与材料31-32
• 1.1 仪器31-32
• 1.2 材料32
• 2 处方及制备工艺初定32-33
• 2.1 预实验处方32
• 2.2 制备工艺32-33
• 3 质量评价指标33-36
• 3.1 粒径测定及评分33
• 3.2 Zeta电位测定及评分33-34
• 3.3 包封率测定及评分34-36
• 3.3.1 透析袋使用前处理34
• 3.3.2 透析平衡时间的确定34-35
• 3.3.3 包封率测定方法35
• 3.3.4 包封率的评分35-36
• 4 盐酸特比萘芬二元醇质体制备单因素分析36-43
• 4.1 不同二元醇相的影响36-38
• 4.1.1 不同二元醇相黏度测定筛选36-37
• 4.1.2 不同二元醇相的筛选37-38
• 4.2 两种二元醇相中不同醇体积比的影响38-39
• 4.3 药物与蛋黄卵磷脂比例的影响39-40
• 4.4 药物含量的影响40
• 4.5 二元醇用量的影响40-41
• 4.6 表面活性剂含量百分比的影响41-42
• 4.7 滴速的影响42-43
• 5 正交实验43-47
• 5.1 评价方法的建立43
• 5.2 正交实验43-45
• 5.3 验证实验45-47
• 6 讨论47-48
• 7 小结48-49
• 第三章 盐酸特比萘芬二元醇质体制剂学评价49-57
• 1 仪器与材料49-50
• 1.1 仪器49
• 1.2 材料49-50
• 2 形态观察50-52
• 2.1 外观50
• 2.2 粒子表面形态观察50-51
• 2.3 粒径大小及分布、Zeta电位的测定51-52
• 3 包封率和载药量的测定52-56
• 3.1 溶液的制备52
• 3.1.1 对照品溶液52
• 3.1.2 供试品溶液52
• 3.1.3 供试品溶液52
• 3.2 专属性52-53
• 3.3 线性与范围53
• 3.4 包封率加样回收率试验53-54
• 3.5 包封率的测定54
• 3.6 载药量回收率试验54-55
• 3.7 载药量的测定55-56
• 4 讨论56
• 5 小结56-57
• 第四章 盐酸特比萘芬二元醇质体与其他微粒给药系统的经皮渗透性对比试验57-66
• 1 仪器与材料57-58
• 1.1 仪器57
• 1.2 材料57-58
• 1.3 实验动物58
• 2 盐酸特比萘芬微粒给药系统的制备58-59
• 2.1 脂质体的制备58
• 2.2 柔性脂质体制备58-59
• 2.4 醇质体的制备59
• 2.5 二元醇质体的制备59
• 3 盐酸特比萘芬微粒给药系统性质研究59-60
• 4 体外经皮渗透研究60-64
• 4.1 色谱条件60
• 4.2 离体皮肤的制备60
• 4.3 体外经皮渗透实验中接收液的选择60-61
• 4.4 体外经皮渗透回收率试验61-62
• 4.4.1 皮肤渗透量回收率试验61
• 4.4.2 皮肤滞留量回收率试验61-62
• 4.5 不同脂质体的体外经皮渗透实验62-64
• 5 讨论64
• 6 小结64-66
• 第五章 盐酸特比萘芬二元醇质体凝胶的制备66-76
• 1 仪器与材料66-67
• 1.1 仪器66
• 1.2 材料66-67
• 2 盐酸特比萘芬二元醇质体凝胶的制备67-73
• 2.1 不同基质的凝胶制备及评价67-72
• 2.1.1 制备67-68
• 2.1.2 评价指标的建立68-69
• 2.1.3 不同凝胶处方的考察结果69-70
• 2.1.4 高温影响因素试验70-72
• 2.2 凝胶辅料不同用量的影响72-73
• 3 讨论73-76
• 全文总结76-78
• 参考文献78-84
• 攻读硕士学位期间发表的论文84-85
• 致谢85

【参考文献】

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本文编号：314035