热熔挤出法制备硝苯地平控释片的研究

发布时间：2017-04-17 20:17

  本文关键词：热熔挤出法制备硝苯地平控释片的研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：本研究利用热熔挤出法制备硝苯地平固体分散体,考察不同挤出材料制备的固体分散体在不同溶出介质中的溶出情况,并进一步将该固体分散体压制成片,考察其体外溶出及Beagle犬体内药动学,并与市售硝苯地平控释片拜新同进行比较。 目的：硝苯地平为二氢吡啶类中第一个用于临床的钙拮抗剂,主要用于治疗高血压及心绞痛等。制备控释片能够使血药浓度平稳,减少给药次数,增加患者用药顺应性。该药上市产品中,基于渗透泵原理的拜新同效果较好,但制备工艺复杂,难度大。而利用热熔挤出技术制备固体分散体,不仅能提高难溶性药物溶解度,也易于工业化大生产。本课题旨在通过该技术结合骨架材料制备与拜新同相似且易于产业化的硝苯地平控释片。 方法：①处方前研究。建立硝苯地平的UV分光光度测量法,考察药物及各种载体的理化性质,并建立硝苯地平体外溶出方法。②热熔挤出法制备硝苯地平固体分散体。利用H-HPC、HPMCAS、PVP-VA64及丙烯酸树脂IV作为载体,通过热熔挤出技术制备硝苯地平固体分散体,并考察其在纯化水、pill.0盐酸溶液、pH4.5醋酸溶液及pH6.8磷酸盐-枸橼酸盐缓冲液及分别加入1%SDS的上述溶出介质中的溶出情况。③硝苯地平固体分散体控释片的制备。将以各种载体制备的硝苯地平固体分散体分别以三嵛酸甘油酯、α-淀粉、HPMCK4M为骨架材料,制成规格30mg,重量300mg的压制片,并考察其在1%SDS的磷酸盐-枸橼酸盐缓冲液中的溶出情况,以选择合适骨架材料及确定骨架材料在处方中的用量。利用F2相似因子法考察,确定合适压制片进行体内药物动力学分析。④硝苯地平固体分散体压制片、原料药压制片及拜新同Beagle犬内生物利用度的测定。建立血浆中硝苯地平含量测定HPLC法,并将确定处方工艺的自制硝苯地平固体分散体压制片、原料药压制片与拜新同进行Beagle犬药动学实验,比较三者的异同。 结果：①建立了简单可行,操作简便的UV分光光度法,用于测定硝苯地平的体外溶出度。明确了硝苯地平及各种载体的理化性质,确定了热熔挤出的操作工艺。②以H-HPC、HPMCAS、PVP-VA64及丙烯酸树脂IV作为载体,利用热熔挤出法,制备了硝苯地平固体分散体。考察了各种固体分散体在各种溶出介质中的释放情况,结果表明硝苯地平固体分散体能提高药物溶出度,但其溶出度受介质影响。硝苯地平热熔挤出所需载体材料则需通过压制片剂并考察其体外溶出后加以确定。③通过考察,确定以HPMCAS为载体、HPMC K4M45%为骨架材料制备压制片,并与市售拜新同进行Beagle犬体内药动学探究,同时与硝苯地平原料药压制片做对比。④建立了专属性强、灵敏度高、精密度及准确度良好的血浆内硝苯地平HPLC分析方法。以HPMCAS为载体、HPMC K4M45%为骨架材料的压制片与拜新同体内药动学结果显示,二者Tmax、Cmax及AUC均相近,相对生物利用度为108.1%。但自制片相对于拜新同,Beagle犬体内药物浓度个体间差异较大；而硝苯地平原料药压制片与拜新同比较,则无相似的生物利用度。 结论：通过热熔挤出法制备硝苯地平固体分散体,能够提高其溶解度。利用HPMCAS为挤出物载体,HPMC K4M45%为骨架材料,制备得到溶出参数及体内药动学参数与市售制剂拜新同相似的控释制剂,且制备方法较为简单。但制备性能稳定的骨架型控释制剂,还需进一步开展研究。
【关键词】：热熔挤出 硝苯地平 控释片 拜新同
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R943
【目录】：

• 致谢4-5
• 摘要5-7
• ABSTRACT7-10
• 插图附表清单10-13
• 缩写、符号清单、术语表13-18
• 前言18-23
• 1 热熔挤出技术简介18-20
• 1.1 技术原理与背景18-19
• 1.2 热熔挤出技术在制剂领域的应用19-20
• 2 硝苯地平简介20-23
• 2.1 硝苯地平的基本性质20-21
• 2.2 硝苯地平的药理作用及临床应用21
• 2.3 硝苯地平缓控释制剂研究现状21-23
• 第一章 处方前研究23-33
• 1 材料与仪器23
• 1.1 材料23
• 1.2 仪器23
• 2 硝苯地平含量测定分析方法的建立23-28
• 2.1 UV法的建立23-27
• 2.1.1 测定波长的选择23-24
• 2.1.2 标准曲线的制备24
• 2.1.3 精密度实验24-25
• 2.1.4 回收率实验25-27
• 2.1.5 稳定性考察27
• 2.2 硝苯地平体外溶出度测定方法的建立27-28
• 2.2.1 体外溶出测定法27-28
• 2.2.2 介质中药物稳定性考察28
• 3 药物及载体热稳定性考察28-32
• 3.1 硝苯地平的熔点测定及热重分析28-29
• 3.2 载体熔点及热重分析29-32
• 4 本章小结32-33
• 第二章 热熔挤出技术制备硝苯地平固体分散体33-45
• 1 材料与仪器33-34
• 2 实验方法34-35
• 2.1 硝苯地平固体混合物的制备34
• 2.2 硝苯地平固体分散体的制备34
• 2.3 DSC分析34
• 2.4 体外溶出度测定34-35
• 3 实验结果35-43
• 3.1 不同载体制备的硝苯地平固体分散体挤出状态考察35
• 3.2 硝苯地平固体分散体的物相鉴别35-37
• 3.3 硝苯地平固体分散体中药物含量测定37-38
• 3.4 硝苯地平原料药及其挤出物在各种介质中的释放结果38-43
• 4 本章小结43-45
• 第三章 硝苯地平固体分散体控释片的制备45-57
• 1 材料与仪器45
• 1.1 材料45
• 1.2 仪器45
• 2 制剂处方及规格的确定45-46
• 3 压制片释放度测定46
• 4 实验结果46-51
• 5 溶出曲线的相似性F2因子法评价51-53
• 5.1 硝苯地平原料药压制片F2因子计算51
• 5.2 HPMCAS为载体的硝苯地平挤出物压制片F2因子计算51-52
• 5.3 H-HPC为载体的硝苯地平挤出物压制片F2因子计算52
• 5.4 PVP-VA64为载体的硝苯地平挤出物压制片F2因子计算52-53
• 5.5 丙烯酸树脂Ⅳ为载体的硝苯地平挤出物压制片F2因子计算53
• 6 1%SDSpH1.0盐酸溶液中的各种压制片溶出度及F2因子评价53-55
• 6.1 各种压制片溶出情况54
• 6.2 硝苯地平原料药压制片F2因子计算54-55
• 6.3 HPMCAS为载体的硝苯地平挤出物压制片F2因子计算55
• 7 本章小结55-57
• 第四章 硝苯地平固体分散体压制片Beagle犬内生物利用度的测定57-73
• 1 仪器、材料及实验动物57
• 1.1 药品与试剂57
• 1.2 仪器57
• 1.3 实验动物57
• 2 方法与结果57-63
• 2.1 测定方法的建立57-58
• 2.1.1 色谱条件57
• 2.1.2 对照品及内标溶液的配置57-58
• 2.1.3 血样的处理58
• 2.2 分析方法的确证58-63
• 2.2.1 方法专属性考察58-60
• 2.2.2 标准溶液的配置60
• 2.2.3 标准曲线与线性范围考察60
• 2.2.4 定量下限60
• 2.2.5 提取回收率60-61
• 2.2.6 方法精密度与准确度61-63
• 3 硝苯地平Beagle犬体内药动学研究63-72
• 3.1 给药方案63
• 3.2 实验结果63-72
• 3.2.1 受试制剂(HPMCAS-硝苯地平骨架片)与参比制剂(拜新同)的血药浓度值63-65
• 3.2.2 受试制剂(硝苯地平原料药压制片)与参比制剂(拜新同)的血药浓度值65-66
• 3.2.3 受试制剂(HPMCAS-硝苯地平骨架片)与参比制剂(拜新同)的各项药动学参数值66-68
• 3.2.4 受试制剂(硝苯地平原料药压制片)与参比制剂(拜新同)的各项药动学参数值68-69
• 3.2.5 相对生物利用度69-72
• 4 本章小结72-73
• 全文总结73-74
• 参考文献74-77
• 综述77-89
• 参考文献86-89
• 作者简历及在读期间所取得的科研成果89

【参考文献】

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