恩替卡韦中间体五元碳环的合成

发布时间：2017-04-21 07:02

  本文关键词：恩替卡韦中间体五元碳环的合成，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：世界上已经有超过二十亿人曾感染上乙肝病毒。乙型病毒肝炎是乙肝病毒(HBV)感染后所引起的严重性疾病,对人类健康危害很大。乙肝病毒是一种主要存在于肝细胞内并损害肝细胞的嗜肝性病毒,引起肝细胞的炎症、坏死、纤维化。乙肝分急性肝炎和慢性肝炎两种。在成年人中患有急性乙型肝炎的,有90%可自愈。而慢性乙型肝炎又分为慢性乙肝携带者、慢性活动性乙型肝炎、乙肝肝硬化等。而恩替卡韦药物对抗乙肝病毒具有高度的特异性。本文研究恩替卡韦的重要中间体五元碳环部分的合成路线,目标产物为4-(叔丁基二苯基硅氧基)-3-((三苯基甲氧基)甲基)-2-亚甲基环戊醇。实验以3-羟基丙炔与3-溴丙烯为原料,经还原反应合成2,5-二烯已-1-醇、环氧化反应合成5-烯-2,3-环氧己-1-醇、取代反应合成2-(丙-1-烯-2-基)-己-5-烯-1,3-二醇、合环反应合成3-((三苯基甲氧基)甲基)-2-甲基庚-1,6-二烯-4-醇等步骤制备得到了目标化合物,利用~1HNMR和HPLC等技术对其结构和纯度进行表征,总收率为20%。同时,就一些关键中间体合成的反应进行探索,例如,系统考察了反应温度、时间和催化剂用量对化合物中间体(5)的合成条件的影响,优化和改进了中间体(6)的后处理过程。在此基础上,利用柱层析和梯度洗脱方法,简化了后处理工序,使得整体合成路线具有反应条件温和,反应原料易得和反应收率较高等优点。
【关键词】：恩替卡韦 五元碳环中间体 合成
【学位授予单位】：天津理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要5-6
• abstract6-9
• 第一章 文献综述9-19
• 1.1 乙肝病毒的概述9-10
• 1.1.1 乙肝病毒的危害9
• 1.1.2 乙肝病毒的传播途径9
• 1.1.3 目前已有治疗乙肝病毒药物的种类9-10
• 1.2 抗乙肝病毒恩替卡韦的概述10-18
• 1.2.1 恩替卡韦的研究过程10-11
• 1.2.2 恩替卡韦的有效性11
• 1.2.3 恩替卡韦的分子结构及五元碳环部分合成方法的研究进展11-18
• 1.3 本论文研究内容18-19
• 第二章 实验部分19-32
• 2.0 目标化合物的合成路线19-20
• 2.1 恩替卡韦五元碳环中间体合成方案的制定依据20-24
• 2.1.1 卤代物取代炔烃的反应20-21
• 2.1.2 炔烃还原反应21-22
• 2.1.3 烯烃还环氧化反应22
• 2.1.4 环氧化物不对称开环22-23
• 2.1.5 多羟基的选择性保护23
• 2.1.6 关环复分解反应23
• 2.1.7 环戊烯烃的环氧化反应23-24
• 2.1.8 羟基的保护24
• 2.1.9 环氧化物不对称开环反应24
• 2.2 实验仪器、设备及试剂24-27
• 2.2.1 实验仪器及设备24-25
• 2.2.2 主要试剂及原料25-26
• 2.2.3 无水试剂的精制26-27
• 2.3 目标化合物的合成27-32
• 2.3.1 化合物（3）的合成27
• 2.3.2 化合物（4）的合成27
• 2.3.3 化合物（5）的合成27-28
• 2.3.4 化合物（6）的合成28-29
• 2.3.5 化合物（7）的合成29
• 2.3.6 化合物（8）的合成29-30
• 2.3.7 化合物（9）的合成30
• 2.3.8 化合物（10）的合成30-31
• 2.3.9 化合物（11）的合成31-32
• 第三章 结果与讨论32-43
• 3.1 化合物（3）的制备32
• 3.2 化合物（4）的制备32-34
• 3.2.1 四氢铝锂的性质、注意事项及后处理32
• 3.2.2 四氢铝锂当量对反应收率的影响32-33
• 3.2.3 数据表征33-34
• 3.3 化合物（5）的制备34-36
• 3.3.1 反应过程的影响因素34-36
• 3.3.2 过氧化叔丁醇对烯烃环氧化机理36
• 3.3.3 L-(+)-酒石酸二乙酯的选择36
• 3.4 化合物（5）的制备36-37
• 3.4.1 异丙烯基溴化镁的用量对反应收率的影响36-37
• 3.4.2 淬灭反应37
• 3.5 化合物（7）的制备37-38
• 3.5.1 三苯基氯甲烷保护羟基37-38
• 3.5.2 三苯甲基的脱保护38
• 3.5.3 三乙胺的作用38
• 3.6 化合物（8）的制备38-40
• 3.6.1 关环复分解反应机理38-39
• 3.6.2 反应过程中主要影响因素39-40
• 3.7 化合物（10）的制备40-41
• 3.7.1 反应中保护基的选择40
• 3.7.2 数据表征40-41
• 3.8 化合物（11）的制备41-43
• 3.8.1 数据表征41-43
• 第四章 结论43-44
• 参考文献44-47
• 发表论文和科研情况说明47-48
• 致谢48-49
• 附图49-56

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