具有Smo蛋白拮抗剂活性的胺基咪唑—吡啶杂环化合物的设计、合成及活性研究
本文关键词：具有Smo蛋白拮抗剂活性的胺基咪唑—吡啶杂环化合物的设计、合成及活性研究，，由笔耕文化传播整理发布。
【摘要】：刺猬通路在胚胎成长阶段,对胚胎的生长分化起到重要作用;而在成人中它的作用局限于组织维持和修复。它的异常激活与多种肿瘤的发生有关,开发刺猬通路的抑制剂成为治疗肿瘤的一个途径。刺猬通路主要由Hedgehog(Hh)配体、Patched(Ptch)、Smoothened(Smo)蛋白和Gli转录因子等组成。现在研究最多的是Smoothened蛋白抑制剂。此类抑制剂已有多个进入临床的化合物。已经批准上市的药是GDC-0449,但它溶解度低、有较强的副作用且已经产生了耐药性。我们对比分析了近几年的临床化合物和已经上市的药物,依据药物设计原理设计出具有哌嗪并咪唑类结构的新型化合物,希望能够提高药物物理化学性质,并保持其抗癌活性。由2-氨基吡嗪开始,经过一系列步骤合成出尾部具有酯、酰胺、胺及反转酰胺的片段,与2,,5,-二氯-3,5-二甲基-2,4,-联吡啶片段连接成最终化合物。对合成出的29个化合物的构效关系进行了探讨,优选出了活性最好的化合物(IC50=0.087μM)。这为我们进一步优化构效关系奠定了基础。
【关键词】：刺猬通路 Smoothened 蛋白 物化性质 咪唑 GDC-0449
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914;R91
【目录】：
- 中文摘要4-5
- Abstract5-8
- 第一章 前言8-23
- 1.1 刺猬通路的发现8
- 1.2 刺猬通路致癌机制8-12
- 1.2.1 刺猬通路组成8-9
- 1.2.2 刺猬通路激活过程9-12
- 1.3 SMO蛋白12-15
- 1.3.1 Smo蛋白结构12
- 1.3.2 Smo蛋白的变异12-13
- 1.3.3 Smo变异的解决方法13-15
- 1.4 作用于不同位点的抑制剂15-23
- 1.4.1 Hh蛋白抑制剂15-16
- 1.4.2 Smo蛋白抑制剂16-20
- 1.4.3 Hh通路下游抑制剂20-21
- 1.4.4 靶点未知的抑制剂21-23
- 第二章 SMO蛋白抑制剂的设计23-26
- 2.1 前言23-24
- 2.2 酰胺键的几种关环方法24-26
- 第三章 化学合成及生物活性测试26-39
- 3.1 片段 2，, 5，-二氯-3, 5-二甲基-2, 4，-联吡啶（片段 3）的合成26
- 3.2 终产物I_(1-18)的合成26-28
- 3.3 终产物I_(1-18)的生物活性测试及构效关系28-31
- 3.3.1 NIH3T3-GRE-Luc荧光素酶报告基因检测实验及I_(1-18)的活性数据28-30
- 3.3.2 终产物I_（1-18）的构效关系探讨30-31
- 3.4 终产物I_(19-24)的合成31
- 3.5 终产物I_25和I_26的合成31-33
- 3.6 终产物I_(27-29)的合成33-39
- 第四章 小结39-40
- 第五章 操作步骤40-56
- 5.1 片段 2，,5，-二氯-3,5-二甲基-2,4，-联吡啶（3）的合成40
- 5.2 终产物I_(1-17)的合成40-47
- 5.3 终产物I_(18-24的合成)47-49
- 5.4 终产物I_(25)和I_(26)的合成49-51
- 5.5 终产物I_(27-29)的合成51-56
- 参考文献56-61
- 读研期间发表的论文61-62
- 附录62-83
- 致谢83-84
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 黄勤安;讲解杂环化合物值得注意的两个问题[J];医学教育;1994年07期
2 胡璧;N-杂环化合物用作辐射防护剂(Ⅰ)——2-吡啶甲烷硫醇,2-吡嗪甲烷硫醇及有关化合物[J];国外医学(放射医学分册);1984年04期
3 ;正确使用二V櫽J];中国食品卫生杂志;1999年06期
4 翟哲;马彩云;;三氮唑并噻二嗪类杂环化合物的酰化反应研究[J];中国医药导报;2010年35期
5 李贵华;周明华;;《杂环化合物》教学探讨[J];山西医科大学学报(基础医学教育版);2001年01期
6 徐英黔;宫瑞丰;刘理想;;噻吩类杂环化合物抗白色念珠菌药敏研究[J];辽宁科技大学学报;2008年05期
7 刘代斌;;粪便除臭剂——碘溶液[J];中华护理杂志;1987年06期
8 蔡智鸣,姚子鹏;如何比较吡啶和苯的稳定性与反应活性[J];上海铁道医学院学报;1995年01期
9 李洁,钱万红,姜志宽,张应阔;杂环化合物在卫生杀虫领域中的应用进展[J];中国媒介生物学及控制杂志;2001年03期
10 张小华,康威,苏进;中医药院校有机化学中杂环化合物教学方法初探[J];中医教育;2002年05期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 罗会华;万文;蒋海珍;邓红梅;郝健;;含氟杂环化合物的合成研究及其在药物合成中的应用[A];中国化学会第十一届全国氟化学会议论文摘要集[C];2010年
2 马淑玲;李加荣;孙永江;魏筱洁;周智明;;2H-3,1-苯并氧唑化合物的新的有效合成方法[A];中国化学会第四届有机化学学术会议论文集（上册）[C];2005年
3 韩冬;刘宏;孟祥豹;张素娜;李庆;李中军;;烷基取代的果糖(3-位)螺杂环化合物的合成[A];中国化学会第四届有机化学学术会议论文集（下册）[C];2005年
4 王静;万文;蒋海珍;朱士正;郝健;;多种含氟杂环化合物的合成及应用初探[A];中国化学会第十二届全国氟化学会议论文摘要集[C];2012年
5 朱晨;杨智;马小莉;刘治宏;;铝氧硼有机-无机杂环化合物的合成与表征[A];第十六届全国金属有机化学学术讨论会论文集[C];2010年
6 马大为;;生物活性N-杂环化合物的合成[A];第八届全国化学生物学学术会议论文摘要集[C];2013年
7 付任重;徐显秀;党群;柏旭;;挤出反应在合成嘧啶并[5,4-c]苯并异喹啉杂环化合物中的应用[A];中国化学会第二十五届学术年会论文摘要集（上册）[C];2006年
8 祝江涛;吴永明;;碳氢键活化在合成含氟杂环化合物中的应用[A];中国化学会第十一届全国氟化学会议论文摘要集[C];2010年
9 杨唐婆;肖吉昌;;一种合成含氟吡咯类化合物的新方法[A];中国化学会第十一届全国氟化学会议论文摘要集[C];2010年
10 田伟生;励军;罗雍容;;三氟甲基吡咯及有关三氟甲基杂环化合物的合成[A];中国化工学会农药专业委员会第八届年会论文集[C];1996年
中国重要报纸全文数据库 前1条
1 ;美国将对食品中极低含量的呋喃作全面评估[N];中国国门时报;2004年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 龚磊;锇、钌、铱杂环化合物的合成、表征及反应性研究[D];厦门大学;2008年
2 朱松磊;多组分反应构建含吲哚结构杂环化合物的研究[D];苏州大学;2008年
3 余富朝;分子多样性类天然杂环化合物的设计合成及生物活性研究[D];云南大学;2013年
4 范锦敏;铁盐催化的杂环化合物的合成研究[D];中国科学技术大学;2010年
5 张清义;氮氧杂环化合物的绿色合成方法与选择性研究[D];浙江大学;2008年
6 万结平;多组分反应合成小分子杂环化合物研究[D];浙江大学;2010年
7 黄超;类天然杂环化合物的多样性导向合成及其生物活性研究[D];云南大学;2011年
8 杨民;利用氧化去芳化策略实现多种杂环化合物的合成[D];华东师范大学;2014年
9 王宇光;聚苯乙烯负载有机硒试剂的制备及其在杂环化合物合成中的应用[D];浙江大学;2007年
10 陈定奔;铜催化交叉偶联反应参与的一锅串联法构建系列杂环化合物[D];浙江大学;2012年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 翟大鹏;具有双杂环取代基的苯酚类荧光化合物合成与其性质[D];天津理工大学;2014年
2 吕明月;含7-溴(氢)-5-(甲、乙、叔丁)基吲哚骨架杂环化合物的合成与表征[D];渤海大学;2015年
3 耿德龙;具有Smo蛋白拮抗剂活性的胺基咪唑—吡啶杂环化合物的设计、合成及活性研究[D];苏州大学;2015年
4 李文涛;炔丙醇合成多取代杂环化合物方法探索[D];西南大学;2015年
5 邓巧慧;可见光催化的咪唑和VA唑啉类含氦杂环化合物的合成研究[D];华中师范大学;2015年
6 杨祺;苯并五元杂环化合物的合成及反应研究[D];山西大学;2012年
7 刘娟;喹啉杂环化合物的合成方法及其生物活性研究[D];杭州师范大学;2012年
8 李丽丽;超声波促进下杂环化合物的合成研究[D];苏州大学;2013年
9 李淑娟;新型杂环化合物的合成、结构及生物活性研究[D];西北大学;2006年
10 朱蓓蓓;金属有机杂环化合物的研究[D];扬州大学;2006年
本文关键词：具有Smo蛋白拮抗剂活性的胺基咪唑—吡啶杂环化合物的设计、合成及活性研究，由笔耕文化传播整理发布。
本文编号：320132
本文链接：https://www.wllwen.com/yixuelunwen/yxlw/320132.html
