新型吖啶酮类ASK1抑制剂的设计、合成及生物活性研究

发布时间：2017-05-02 09:14

  本文关键词：新型吖啶酮类ASK1抑制剂的设计、合成及生物活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：凋亡信号调节激酶-1(ASK1)又被称为MAP3K5,是一种在体内具有广泛生物学效应的激酶。大量研究表明,ASK1在许多应激相关疾病中发挥了重要作用,包括肿瘤,心血管疾病,神经退行性疾病等,因此ASK1是上述疾病的潜在治疗靶点,开发新型ASK1抑制剂在缓解甚至治愈这些疾病方面具有重要意义。本文在ASK1蛋白结构基础上,建立基于受体的虚拟筛选模型。利用Discovery Studio (version 2.5)分子模拟软件对实验室化合物数据库及SPECS商业数据库进行两轮筛选,选取结合模式合理的10个化合物进行ASK1体外活性测试,得到先导化合物吡咯并喹啉酮衍生物1-30,ICso值为1.05μM。根据骨架迁跃和生物电子等排原理,对1-30进行结构优化,第一轮共设计、合成吖啶酮类衍生物23个。体外活性结果表明,吖啶酮结构N10-位取代基对ASK1抑制活性影响明显,在侧链上引入碱性片段有利于活性。然后,以N10-乙基衍生物A-13为先导,进一步考察苯环取代基、取代位置对活性的影响,设计、合成N10-乙基吖啶酮衍生物13个。另一方面,以A-23为先导,系统考察碳链长度及末端取代基变化对活性影响,共合成吖啶酮类衍生物15个。并对上述目标分子的构效关系进行了初步的讨论和分析。在上述工作基础上,结合文献报道的优势片段,采用破环策略,将吖啶酮开环为喹啉酮,并采用酰胺键连接不同杂环片段,设计、合成喹啉酮-3-甲酰胺类衍生物5个,体外活性测试正在开展之中。
【关键词】：凋亡 ASK1抑制剂 虚拟筛选 吖啶酮类衍生物
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914;R96
【目录】：

• 致谢4-5
• 缩写表5-6
• 摘要6-7
• ABSTRACT7-11
• 1 新型吖啶酮类ASK1抑制剂的设计、合成及生物活性评价11-82
• 1.1 研究背景11-20
• 1.1.1 ASK1结构特征11-12
• 1.1.2 ASK1调节机制及其细胞功能12-14
• 1.1.3 ASK1与疾病的联系14-15
• 1.1.4 ASK1抑制剂15-20
• 1.2 基于虚拟筛选的ASK1抑制剂设计思路20-27
• 1.2.1 ASK1抑制剂虚拟筛选20-21
• 1.2.2 虚拟筛选结果21-25
• 1.2.3 吖啶酮类ASK1抑制剂设计思路25-27
• 1.3 吖啶酮衍生物的合成27-30
• 1.3.1 苯环取代吖啶酮类衍生物的合成27-28
• 1.3.2 N~(10)-取代吖啶酮类衍生物的合成28-30
• 1.4 吖啶酮类衍生物ASK1抑制活性测试及构效关系讨论30-39
• 1.4.1 活性测试方法30-31
• 1.4.2 活性测试结果及构效关系讨论31-37
• 1.4.3 吖啶酮类ASK1抑制剂分子对接分析37-39
• 1.5 小结39-40
• 1.6 实验部分40-77
• 1.6.1 新型ASK1抑制剂虚拟筛选构建方法40-43
• 1.6.2 化学实验部分43-77
• 参考文献77-82
• 2 喹啉酮-3-甲酰胺类ASK1抑制剂的设计、合成82-94
• 2.1 喹啉酮-3-甲酰胺类衍生物的设计思路82-83
• 2.2 喹啉酮-3-甲酰胺类衍生物的合成83-84
• 2.2.1 氨基片段Ⅱ-1～Ⅱ-3的合成83
• 2.2.2 喹啉酮-3-甲酰胺衍生物的合成83-84
• 2.3 实验部分84-93
• 参考文献93-94
• 3 吖啶酮类衍生物生物活性研究进展(综述)94-132
• 3.1 吖啶酮的生物活性及其药理作用95-117
• 3.1.1 抗肿瘤作用95-109
• 3.1.2 抗病毒作用109-113
• 3.1.3 抗疟疾作用113-115
• 3.1.4 抗菌作用115-116
• 3.1.5 组织蛋白酶抑制剂116-117
• 3.1.6 抗炎作用117
• 3.2 小结与展望117-118
• 参考文献118-132
• 作者简历132

【参考文献】

中国博士学位论文全文数据库 前1条

1 黄文海;不同类型双（多）靶点抗阿尔茨海默症化合物的设计、合成及活性研究[D];浙江大学;2011年

  本文关键词：新型吖啶酮类ASK1抑制剂的设计、合成及生物活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

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本文编号：340682