贝曲西班的合成工艺研究

发布时间：2017-05-02 16:17

  本文关键词：贝曲西班的合成工艺研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：血栓性疾病是一种严重危害人类健康的疾病,已成为我国与西方国家人口死亡与致残的主要原因。按世界卫生组织的统计,每年约有1700万人死于各种心脑血管疾病。贝曲西班是新一代新型口服抗凝剂,是一种Xa因子抑制剂,在抗凝治疗中有广阔的应用前景,由美国Portola公司正进行三期临床研究。本课题对贝曲西班的合成路线进行设计、优化,获得可用于工业生产的工艺路线。在文献基础上,根据制药工艺工艺路线的设计和筛选原则,重新设计了贝曲西班的工艺路线,通过实验研究,打通工艺路线,并进行了反应过程优化。以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸和草酰氯在室温下反应,制得相应酰氯,然后与2-氨基-5-氯吡啶在室温下反应,得到N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺。经铁粉还原后,与对氰基苯甲酸在CDI(羰基二咪唑)作用下,制得N-(5-氯-2-吡啶基)-2-[(4-氰基苯甲酰基)氨基]-5-甲氧基苯甲酰胺。然后在氯化氢的甲醇和乙酸乙酯混合溶液中反应得到相应的亚氨酸酯,再与二甲胺进行亲核取代反应得到贝曲西班盐酸盐。经碱中和,得到游离贝曲西班,然后在乙醇/水溶液中,和马来酸作用得到贝曲西班马来酸盐。所得最终产品经HPLC检测纯度达到99.5%以上,总收率为19.6%。该合成路线操作简单,收率较高,产品纯度高,所采用试剂价廉易得,反应过程简单,容易控制,反应废弃物较少,适合工业化生产。贝曲西班及其重要中间体的化学结构经红外光谱、核磁共振氢谱和碳谱等确证。
【关键词】：贝曲西班 5-甲氧基-2-硝基苯甲酸 抗凝血药 合成
【学位授予单位】：河北科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要4-5
• Abstract5-8
• 第1章 绪论8-16
• 1.1 血栓性疾病与抗凝血药物的研究进展8-12
• 1.1.1 血栓性疾病简介8
• 1.1.2 抗凝血药物的研究进展8-12
• 1.2 本课题研究的内容及意义12-16
• 1.2.1 贝曲西班简介12-13
• 1.2.2 本课题的研究内容13
• 1.2.3 本课题的研究意义13-16
• 第2章 合成路线筛选16-22
• 2.1 文献报道的合成路线16-18
• 2.2 拟采用的合成路线18-20
• 2.3 本章小结20-22
• 第3章 实验部分22-42
• 3.1 实验原料和设备22-23
• 3.1.1 实验原料及试剂22-23
• 3.1.2 实验仪器23
• 3.1.3 检测仪器23
• 3.2 贝曲西班的合成23-42
• 3.2.1 路线探索23-25
• 3.2.2 N-(5-氯2吡啶基)5甲氧基2硝基苯甲酰胺的合成25-28
• 3.2.3 2-氨基-N-(5-氯2吡啶基)5甲氧基苯甲酰胺的合成28-31
• 3.2.4 N-(5-氯2吡啶基)2[(4-氰基苯甲酰基)氨基]5甲氧基苯甲酰胺的合成31-33
• 3.2.5 N-(5-氯2吡啶基)2[[4-[甲氧基甲脒基]苯甲酰基]氨基]5甲氧基苯甲酰胺盐酸盐的合成33-38
• 3.2.6 贝曲西班马来酸盐的合成38-42
• 结论42-44
• 附录44-54
• 参考文献54-58
• 攻读硕士学位期间所发表的论文58-60
• 致谢60

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前1条

1 史旭波;胡大一;;血栓形成与凝血机制及调节[J];临床荟萃;2007年14期

  本文关键词：贝曲西班的合成工艺研究，，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：341290