可逆自交联的生物可降解聚合物胶束用于肿瘤主动靶向化疗

发布时间：2017-05-02 23:07

  本文关键词：可逆自交联的生物可降解聚合物胶束用于肿瘤主动靶向化疗，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：抗癌药物如阿霉素(DOX)、紫杉醇(PTX)、多烯紫杉醇(DTX)等对肿瘤的抑制作用直接,但是毒副作用大;而聚合物胶束纳米药物通常血液循环时间更长、最大耐受剂量更高、毒副作用更低,已应用到临床实验的不同阶段,如装载DOX的NK911和装载DTX的BIND-014。而第一个基于聚合物胶束的纳米药物,载PTX的聚乙二醇-聚乳酸胶束(Genexol-PM)已于2007年在韩国被批准用于乳腺癌、肺癌和卵巢癌的治疗。尽管如此,这些传统聚合物胶束存在着体内稳定性差、药物过早泄漏、肿瘤部位药物富集量低、肿瘤细胞选择性差、细胞摄取率低和肿瘤细胞内药物释放不充分等缺陷,使其肿瘤疗效大打折扣。因此,进一步克服以上缺陷并提高聚合物胶束纳米药物的抗肿瘤效果势在必行。论文第一章综述了聚合物胶束纳米药物的性质、应用、存在的瓶颈和最新发展动态,并提出了本论文的设计思路。第二章中,基于本实验室的功能性单体1,2-二硫戊环三亚甲基碳酸酯(DTC),我们设计合成了肿瘤靶向、还原敏感可逆自交联的生物可降解胶束纳米药物(cRGD-RCCMs)用于恶性脑胶质瘤的主动靶向化疗。胶束由嵌段聚合物聚乙二醇-b-聚(ε-己内酯-co-二硫戊环三亚甲基碳酸酯)(PEG-P(CL-DTC))和cRGD修饰的聚合物cRGD-PEG-P(CL-DTC)自组装、自交联制备得到cRGDX-RCCMs。该胶束尺寸小(40-50纳米)、分布窄(0.1)、生物相容性好、且能高效装载DOX。载DOX的胶束(DOX-cRGD-RCCMs)由于自交联可在生理条件下稳定,而在还原条件下快速解交联释放药物。MTT实验表明,cRGD-RCCMs对α_vβ_3受体过表达的U87MG细胞具有显著的靶向性,其中DOX-cRGD30-RCCMs的靶向治疗效果最好,其半致死浓度(IC50)为1.89μg/mL,比无靶向DOX-RCCMs低5.7倍,比商业化的PEG化脂质阿霉素里葆多(DOX-LPs)低2.5倍。流式细胞仪和激光共聚焦显微镜研究显示,DOX-cRGD-RCCMs通过α_vβ_3受体介导的内吞作用高效进入U87MG细胞并在细胞内快速释放DOX。在小鼠体内的研究表明,cRGD-RCCMs的血液循环消除相半衰期为4.7 h,比没交联的对照胶束PEG-PCL(1.2h)循环时间延长了3.9倍,自由DOX的11.7倍。在荷人脑胶质瘤U87MG的裸鼠实验中,尾静脉注射8 h后DOX在肿瘤部位的富集量高达7.7%ID/g,是无靶向组和里葆多组富集量的3.3倍;肿瘤的抑制效果随cRGD含量从0增到30%而显著依次增加,其中DOX-cRGD30-RCCMs能强有力地抑制肿瘤生长而基本无毒副作用,将荷瘤裸鼠的生存周期延长至66天,而里葆多组毒副作用明显,生存周期短。肺癌是“众癌之首”,发病率和死亡率都居高不下,其中80%的肺癌患者为非小细胞肺癌(NSCLC),手术治愈率低、易复发。因此,研究高效的肺癌靶向的多功能纳米胶束药物显得至关重要。第三章我们设计合成了基于三亚甲基碳酸酯(TMC)与DTC的共聚物、并偶联肺癌特异性靶向的多肽CC9得到(CC9-PEG-P(TMC-DTC)),制备了肺癌靶向、装载DTX的可逆自交联聚合物胶束纳米药物(DTX-CC9-RCMs)用于肺癌的高效靶向传递。装载DOX和DTX的胶束粒径小(48 nm)、效率高、稳定性高、具有还原响应性药物释放的性能。DTX-10%CC9-RCMs可靶向性地杀死肺癌细胞H460,IC50为0.22μg/mL,比没靶向胶束降低6倍、自由DTX降低1.5倍,主要是由于其通过α_vβ__6受体介导的内吞作用高效进入H460细胞并快速释放药物所致。生物分布实验发现,DTX-10%CC9-RCMs在荷肺癌小鼠的肿瘤处输送的DTX量分别是无靶向组和自由DTX组的2.7倍和4.2倍。进一步体内表征和治疗实验正在进行中。综上所述,本论文中设计的胶束纳米药物生物可降解、尺寸小、制备便捷,可自交联而体内长循环,主动靶向肿瘤后在肿瘤细胞内快速解交联,导致高效肿瘤抑制作用,因此有望作为安全高效的肿瘤靶向治疗平台技术而在人类战胜癌症方面大展宏图。
【关键词】：自交联 聚合物胶束 生物可降解 可逆交联 抗癌药物 脑胶质瘤靶向 肺癌靶向 多肽
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R979.1
【目录】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-12
• 第一章 前言12-37
• 1.1 聚合物胶束用于肿瘤治疗12-14
• 1.2 聚合物胶束存在的缺陷和面临的挑战14-15
• 1.3 生物可降解的聚碳酸酯材料用于肿瘤的治疗15-18
• 1.4 改善聚合物胶束稳定性的方法—交联18-22
• 1.4.1 不可逆交联的聚合物胶束19
• 1.4.2 可逆交联的聚合物胶束19-22
• 1.5 改善聚合物胶束对肿瘤组织的渗透性—调控尺寸22-23
• 1.6 增强肿瘤细胞对聚合物胶束的内吞—主动靶向23-24
• 1.7 促进胶束在肿瘤细胞内的药物释放—刺激响应24-30
• 1.7.1 pH响应的聚合物胶束25-27
• 1.7.2 还原响应性聚合物胶束27-30
• 1.8 课题的提出及研究内容30-31
• 参考文献31-37
• 第二章 cRGD靶向、可逆自交联的生物可降解胶束用于脑胶质瘤的治疗37-69
• 2.1 引言37-39
• 2.2 实验部分39-46
• 2.2.1 试剂与仪器39-40
• 2.2.2 cRGD-PEG-P(CL-DTC)和PEG-P(CL-DTC)两嵌段聚合物的合成40-42
• 2.2.3 聚合物胶束的制备及表征42
• 2.2.4 包载DOX的胶束制备及表征42-43
• 2.2.5 包载DOX的胶束的体外还原触发释放43
• 2.2.6 体外细胞毒性测试（MTT实验）43-44
• 2.2.7 载药胶束的内吞和细胞内释放实验44
• 2.2.8 动物模型44-45
• 2.2.9 体内药代动力学和活体荧光成像研究45
• 2.2.10 荷U87MG瘤裸鼠体内生物分布研究45-46
• 2.2.11 荷U87MG瘤裸鼠的体内抗肿瘤活性和组织学分析研究46
• 2.3 结果与讨论46-65
• 2.3.1 PEG-P(CL-DTC)和cRGD- PEG-P(CL-DTC)的合成46-49
• 2.3.2 胶束的制备、DOX的包载及还原触发药物释放49-54
• 2.3.3 体外细胞实验54-57
• 2.3.4 体内药代动力学、活体成像和DOX体内分布57-61
• 2.3.5 荷U87MG瘤裸鼠的体内抗肿瘤活性研究61-65
• 本章小结65
• 参考文献65-69
• 第三章 CC9靶向、可逆自交联的生物可降解胶束用于肺癌的治疗69-90
• 3.1 引言69-71
• 3.2 实验部分71-76
• 3.2.1 试剂与仪器71-72
• 3.2.2 CC9-PEG-P(TMC-DTC) 和PEG-P(TMC-DTC)的合成72-73
• 3.2.3 聚合物胶束的制备及表征73-74
• 3.2.4 DTX的装载及表征74
• 3.2.5 包载DTX胶束的体外还原触发释放74
• 3.2.6 体外细胞毒性测试（MTT实验）74-75
• 3.2.7 载药胶束的内吞和细胞内释放实验75-76
• 3.2.8 动物模型76
• 3.2.9 荷H460瘤裸鼠的DTX体内生物分布研究76
• 3.3 结果与讨论76-86
• 3.3.1 PEG-P(TMC-DTC)和CC9- PEG-P(TMC-DTC)的合成76-79
• 3.3.2 胶束的制备、DTX的包载及还原触发药物释放79-82
• 3.3.3 体外细胞实验82-85
• 3.3.4 DTX的体内分布85-86
• 本章小结86
• 参考文献86-90
• 第四章 结论与展望90-91
• 4.1 本文研究的主要结论90
• 4.2 展望90-91
• 附录 英文缩写对照91-92
• 攻读硕士学位期间本人出版或公开发表的论著、论文92-93
• 致谢93-94

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本文编号：341852