新型GPR40激动剂的设计与合成及其活性研究

发布时间：2017-05-02 23:11

  本文关键词：新型GPR40激动剂的设计与合成及其活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：全球2型糖尿病(T2DM)患者的数量在过去数十年里飞速增长,尽管市场有很多治疗糖尿病的的药物,但其中一些药物往往伴随着体重增加、低血糖以及肠胃不适等副作用。因此,临床上迫切需求高效且无副作用的口服抗糖尿病药。G蛋白偶联受体(GPR40,也称为游离脂肪酸受体),主要分布于胰腺p细胞、肠道K和L细胞。它能被游离的中长链脂肪酸激活,在血糖浓度高时促进胰岛素释放,而血糖浓度低时则不影响胰岛素释放,这一机制避免了促胰岛素分泌药物治疗2型糖尿病时低血糖发生的风险。近年来,有大量的GPR40激动剂被报道,其中一些已经进入临床研究,例如TAK-875、AMG-837和LY2881835,但不幸的是他们大多因安全性问题被终止研究。通过对现有GPR40激动剂结构的研究,我们发现它们大多都有一个共同的苄氧结构,而这个结构在人体内可能会代谢为苯甲醛,从而引起潜在的安全性问题。因此,我们通过引入不同的基团来替代苄氧结构设计并合成了四个系列共计34个结构新颖的化合物,中间体和目标化合物结构经1H NMR、MS确证。新化合物的GPR40激动活性通过稳定表达GPR40的HEK293细胞测试,测试结果表明,大多数化合物都有激动活性,其中化合物Ⅳ-h和Ⅳ-m激动活性最强,分别为0.266 μmol·L-1和0.268 μmol·L-1,且其代谢稳定性良好,具有进一步研究价值。
【关键词】：糖尿病 GPR40 激动剂 合成
【学位授予单位】：西南交通大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R91;R914.5
【目录】：

• 摘要6-7
• Abstract7-10
• 第1章 GPR40激动剂的研究概况10-19
• 1.1 前言10
• 1.2 治疗Ⅱ型糖尿病的新靶点药物10-12
• 1.2.1 葡萄糖激酶激动剂10-11
• 1.2.2 G蛋白偶联受体40激动剂11
• 1.2.3 G蛋白偶联受体119激动剂11
• 1.2.4 蛋白络氨酸磷酸酶-1B抑制剂11-12
• 1.2.5 11β-羟类固醇脱氢酶1抑制剂12
• 1.3 GPR40激动剂的作用机制12-13
• 1.4 已报道的GPR40激动剂13-18
• 1.5 总结与展望18-19
• 第2章 化合物的设计与合成及其活性研究19-35
• 2.1 化合物的设计19-22
• 2.1.1 第Ⅰ类化合物设计20
• 2.1.2 第Ⅱ类化合物设计20-21
• 2.1.3 第Ⅲ类化合物设计21-22
• 2.1.4 第Ⅳ类化合物设计22
• 2.2 化合物的合成路线22-30
• 2.2.1 化合物Ⅰ-a和Ⅰ-b的合成路线22-23
• 2.2.2 化合物Ⅱ-a～Ⅱ-f的合成路线23-24
• 2.2.3 化合物Ⅲ-a和Ⅲ-b的合成路线24
• 2.2.4 化合物Ⅲ-c和Ⅲ-d的合成路线24-26
• 2.2.5 化合物Ⅲ-e和Ⅲ-f的合成路线26
• 2.2.6 化合物Ⅲ-g～Ⅲ-k的合成路线26-27
• 2.2.7 化合物Ⅲ-l～Ⅲ-m的合成路线27
• 2.2.8 化合物Ⅳ-a～Ⅳ-m的合成路线27-28
• 2.2.9 关键中间体IVA-10-1～IVA-10-5的合成路线28-30
• 2.3 化合物的GPR40激动活性30-33
• 2.3.1 第Ⅰ类化合物的激动活性30-31
• 2.3.2 第Ⅱ类化合物的激动活性31
• 2.3.3 第Ⅲ类化合物的激动活性31-32
• 2.3.4 第Ⅳ类化合物的激动活性32-33
• 2.4 肝微粒体稳定性测试33-34
• 2.5 本章小结34-35
• 第3章 实验部分35-95
• 3.1 化学实验部分35-94
• 3.1.1 第Ⅰ类化合物的合成35-40
• 3.1.2 第Ⅱ类化合物的合成40-45
• 3.1.3 第Ⅲ类化合物的合成45-66
• 3.1.4 第Ⅳ类化合物的合成66-94
• 3.2 生物活性测试实验部分94-95
• 3.2.1 GPR40激动活性测试94-95
• 结论95-96
• 致谢96-97
• 参考文献97-102
• 攻读硕士学位期间发表的论文102

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前1条

1 向青;许文;黄鸣清;林渊;;11β-羟基类固醇脱氢酶1及其抑制剂在代谢综合征中的研究进展[J];中国新药杂志;2014年18期

  本文关键词：新型GPR40激动剂的设计与合成及其活性研究，，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：341878