几种聚乙二醇药用材料的合成研究

发布时间：2017-05-03 15:04

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【摘要】：聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)近年来已广泛用于修饰生物大分子及小分子药物的结构。PEG修饰生物大分子或小分子药物后,能显著改善其水溶性和稳定性,减少肾脏滤过效应,从而延长药物在生物体内的循环时间。由于PEG具有很好的生物相容性,近年来已有多种PEG类药物用于治疗某些疾病。例如基于siRNA设计的药物在很多疾病方面拥有潜在的治疗效果,但是,由于siRNA自身的高分子量和聚阴离子等特性,siRNA药物通常需要装载到一种复杂的输送系统才能输送到靶点,发挥疗效。而mPEG2000-DMG被证明在siRNA药物的传递过程中,起着至关重要的作用。可以通过与聚阴离子核酸的静电作用自组装成大分子的纳米颗粒以封装siRNA。本论文的第一部分是mPEG2000-DMG的合成研究。mPEG2000-DMG的合成：原料R)-(-)-甘油醇缩丙酮用苄基保护羟基得到(R)-4-苄氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环,然后在酸性条件下水解得(S)-(-)-1-苄基丙三醇。(S)-(-)-1-苄基丙三醇再与十四酸缩合剂得到双十四碳酰甘油基苄醚。然后,二酰甘油基苄醚用钯碳催化氢化,脱出苄基得到十四碳二酰甘油。十四碳二酰甘油与mPEG2000NH2的缩合是本课题的关键点和创新点!在活化二酰甘油上的伯醇的时候,我们按文献报道,尝试了多种缩合方式,包括：三光气,CDI,DSC等几种活化二酰甘油羟基的方式,但是反应效果都不理想。最后我们发现利用对硝基氯甲酸苯酯活化得到的活性碳酸酯,不但比较稳定,利于纯化,也具有较高的反应活性,可以以较高的收率与聚乙二醇胺反应,得到高纯度的目标产物mPEG2000-DMG。高纯度的单分散长链聚乙二醇在医药、材料和工程等领域应用前景广阔。例如,在药物制剂领域,聚乙二醇化的药物、多肽以及蛋白质等可以对药物的稳定性、免疫原性以及药代动力学性质产生显著的影响。本论文的第二部分是单分散长链聚乙二醇的合成研究。十二甘醇的合成以原料四甘醇为原料。首先,四甘醇的一个羟基用三苯基氯甲烷保护,得到四甘醇单三苯甲基醚备用。同时,另外一分子四甘醇中两个羟基与对甲苯磺酰氯反应,得到四甘醇双对甲苯磺酸酯。四甘醇双对甲苯磺酸酯再与四甘醇单三苯甲基醚发生取代反应制得十二甘醇双三苯甲基醚,而后再水解得到十二甘醇。运用此合成方法,可以制备一系列高纯度的单分散长链聚乙二醇。
【关键词】：mPEG_(2000)-DMG 十二甘醇 脂质体 聚乙二醇
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要6-8
• Abstract8-10
• 缩写表10-13
• 第一章 课题研究背景13-22
• 1.1 聚乙二醇概述13
• 1.2 药物的聚乙二醇修饰研究进展13-16
• 1.2.1 永久性连接14
• 1.2.2 前体药物14-16
• 1.3 蛋白质的聚乙二醇修饰研究进展16-17
• 1.4 脂质体材料mPEG_(2000)-DMG概述与立题依据17-19
• 1.5 单分散聚乙二醇概述与立题依据19-20
• 1.6 本论文的主要工作20-22
• 第二章 mPEG_(2000)-DMG的合成研究22-37
• 2.1 mPEG_(2000)-DMG文献合成总结22-23
• 2.2 mPEG_(2000)-DMG片段的合成分析23-27
• 2.3 mPEG_(2000)-DMG的创新合成路线27-34
• 2.4 本章小结34-37
• 第三章 十二甘醇的合成研究37-45
• 3.1 十二甘醇文献合成总结37-38
• 3.2 缩乙二醇的羟基活化路线分析38-39
• 3.3 缩乙二醇的羟基保护路线分析39-41
• 3.4 缩乙二醇的创新合成路线41-43
• 3.5 本章小结43-45
• 第四章 实验部分45-57
• 4.1 主要仪器与试剂45-48
• 4.2 mPEG_(2000)-DMG实验部分48-54
• 4.3 十二甘醇实验部分54-57
• 第五章 全文总结57-59
• 参考文献59-65
• 硕士期间科研成果65-66
• 附录66-75
• 致谢75

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