他克林—香豆素衍生物作为多靶点胆碱酯酶抑制剂的设计、合成及活性评价

发布时间：2017-05-09 13:15

  本文关键词：他克林—香豆素衍生物作为多靶点胆碱酯酶抑制剂的设计、合成及活性评价，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：阿尔茨海默症(AD)是以认知功能和记忆障碍为特征的神经系统退行性疾病,严重威胁到人们尤其是老年人的健康。从目前已经使用到临床的药物来看,胆碱酯酶抑制剂依旧是最重要的抗阿尔茨海默症药物,其中经FDA批准的治疗阿尔茨海默症的药物中5种就有4种为胆碱酯酶抑制剂。但由于AD发病具有多机制、多因素等特点,目前临床药物的疗效存在一定缺陷,近年来多靶点治疗AD已经成为了研究热点,而以乙酰胆碱酯酶抑制剂为基础的多靶点抗AD候选药物的设计与合成是其中一个重要研究方向。本论文以胆碱酯酶抑制剂他克林为基础,设计合成了一类基于他克林的多靶点胆碱酯酶抑制剂,为三氮唑连接的他克林-香豆素杂化体。具体内容包括目标产物的设计、化学合成、波谱解析确定结构以及体外生物活性测试筛选。活性测试表明,合成的杂化体具有优于他克林的胆碱酯酶(AChE和BuChE)抑制活性的同时,对p-淀粉样蛋白(Aβ)自身诱导的聚集也具有较好的抑制活性,在对胆碱酯酶和Ap自身诱导聚集抑制都比较好的产物中也发现了部分化合物具有较好的单胺氧化酶(MAO-B)抑制活性。最优化合物的AChE和BuChE抑制活性的IC50值分别达到0.027μM和0024μM,MAO-B的拟制活性ICso达0.18μM,在20μM时对Aβ1-42聚集抑制活性达66.4%,表现出对胆碱酯酶,Aβ聚集和MAO-B平衡的抑制活性,可作为一种针对AD治疗的多靶点候选药物。
【关键词】：阿尔茨海默症 胆碱酯酶抑制剂 单胺氧化酶 β-样淀粉蛋白 抑制活性
【学位授予单位】：广东工业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R91;R914.5
【目录】：

• 摘要4-5
• ABSTRACT5-12
• 第一章 绪论12-30
• 1.1 阿尔茨海默症的发病机理12-16
• 1.1.1 Aβ假说13
• 1.1.2 胆碱能损伤假说13-15
• 1.1.3 AD金属理论15-16
• 1.2 阿尔茨海默症的临床表现16-18
• 1.3 胆碱酯酶药物用于治疗AD的现状18-19
• 1.4 双靶点胆碱酯酶和单胺氧化酶(MAO)抑制剂治疗AD的研究进展19-20
• 1.5 其他双靶点胆碱酯酶抑制剂治疗AD药物的现状及研究进展20-27
• 1.5.1 同时抑制ChE和Aβ聚集的多靶点胆碱酯酶抑制剂20-23
• 1.5.2 同时抑制NMDA和AChE受体的多靶点胆碱酯酶抑制剂23-24
• 1.5.3 同时作用于ChE和钙通道的多靶点胆碱酯酶抑制剂24
• 1.5.4 具有抗氧化效应的多靶点胆碱酯酶抑制剂24-25
• 1.5.5 金属离子螯合效应的的多靶点胆碱酯酶抑制剂25-27
• 1.6 本课题的研究内容与意义27-29
• 1.6.1 本课题的研究内容27-28
• 1.6.2 本课题的意义28-29
• 1.7 本章小结29-30
• 第二章 化合物的设计与合成30-50
• 2.1 实验试剂30
• 2.2 实验仪器30-31
• 2.3 目标化合物分子的设计31-33
• 2.4 目标化合物分子的合成33-35
• 2.5 试剂的处理和化合物的合成35-50
• 2.5.1 试剂的处理35
• 2.5.2 化合物5,6的合成35-37
• 2.5.3 化合物13的合成37-38
• 2.5.4 化合物14的合成38
• 2.5.5 化合物15,16,17,18的合成38-50
• 第三章 化合物的生物活性检测50-60
• 3.1 胆碱酯酶活性的测试50-51
• 3.1.1 实验原理和方法50
• 3.1.2 胆碱酯酶测试实验部分50-51
• 3.1.2.1 溶液的配置50-51
• 3.1.2.2 样品的活性检测51
• 3.2 Aβ聚集抑制活性的测试51-53
• 3.2.1 实验原理和方法51-52
• 3.2.2 测试实验部分52-53
• 3.2.2.1 测试溶液配置以及样品处理52-53
• 3.2.2.2 荧光测试53
• 3.3 MAOs抑制活性的测试53-54
• 3.3.1 实验原理以及方法53
• 3.3.2 MAOs测试实验部分53-54
• 3.3.2.1 测试溶液配置和样品处理54
• 3.3.2.2 样品的检测54
• 3.4 生物活性测试结果与讨论54-59
• 3.4.1 生物活性测试结果54-57
• 3.4.1.1 ChEs活性测试结果54-55
• 3.4.1.2 Aβ_(1-42)聚集抑制活性测试结果55-57
• 3.4.1.3 MAOs拟制活性测试结果57
• 3.4.2 测试结果讨论57-58
• 3.4.3 AChE抑制动力学实验58-59
• 3.5 本章小结59-60
• 结论60-62
• 参考文献62-72
• 附图72-88
• 攻读硕士期间发表的论文88-90
• 致谢90

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本文编号：352583