以苯硼酸酯为连接单元的两嵌段聚合物纳米胶束研究

发布时间：2017-05-21 11:00

  本文关键词：以苯硼酸酯为连接单元的两嵌段聚合物纳米胶束研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：恶性肿瘤已经成为威胁人类健康和寿命的重大疾病之一。目前治疗恶性肿瘤的方法主要有手术治疗、化学药物治疗(化疗)、放射治疗和生物治疗等。传统的化疗药物在肿瘤治疗上已取得很大成功,但其存在的一些问题限制了它的临床应用,例如多药耐药性和毒副作用。为克服化疗药物的一些缺陷,许多学者致力于研究抗肿瘤纳米药物传递系统。纳米药物传递系统利用肿瘤组织的高渗透和滞留效应,使得静脉输入的负载有抗癌药物的纳米颗粒在体内循环到达病灶部位并累积而大大提高疗效,减少对正常组织器官的损伤。对于肿瘤的药物治疗而言,在肿瘤靶部位达到有效药物浓度,避免有效药物剂量不足导致对肿瘤细胞“杀而不死”产生耐药性,一直是抗肿瘤药物传递系统研究领域具有挑战性的研究课题之一。因此,近年来许多基于肿瘤微环境特点的刺激敏感型的药物传递系统被研制出来,并显示出了良好的应用前景。其中,pH刺激敏感型药物传递系统最为常用。pH响应体系是利用正常人体组织与肿瘤微环境pH不同这一特点,以此来设计聚合物药物载体结构的体系。正常人体血液的pH为7.35-7.45,而肿瘤组织的pH稍低为6.6-6.8,肿瘤细胞内涵体的pH为6.0-6.5,溶酶体的pH更低为5.0-5.5。pH敏感的纳米药物载体正是利用肿瘤微环境pH不同这一特点,使载药系统在正常人体血液循环中保持结构的相对稳定,将药物运送到肿瘤部位后在肿瘤微环境低pH作用下快速降解,释放药物。本论文第一章系统介绍了纳米药物传递系统的研究历程,阐述了其负载抗肿瘤药物治疗癌症的原理,并列举了近些年处于临床和临床前研究的纳米抗癌药物。同时,对智能纳米药物系统,特别是对基于苯硼酸类酸敏感材料的纳米药物传递系统的原理及进展进行详细论述。本文第二章具体介绍了以苯硼酸酯为连接键的两嵌段聚合物聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯(PEG-BC-PBLG)的合成方法及结构表征,并表征其自组装纳米胶束PEG-BC@PBLG的理化参数。用芘探针法测得其临界胶束浓度(CMC)为3.5×1 0-2 mg/mL。用动态光散射仪(DLS)测得其平均粒径为80 nm,分布较窄,单分散性好(多分散系数PDI：0.115),透射电镜图也验证其纳米胶束的结构。采用1H NMR和DLS分别对两嵌段聚合物PEG-BC-PBLG及其组装纳米胶束(PEG-BC@PBLG)的酸敏感降解进行实时在线测试,其结果显示其良好的酸降解性能。其自组装载阿霉素胶束PEG-BC@PBLG·Dox的体外释放实验结果显示,PEG-BC@PBLG·Dox 在 pH7.4时较为稳定,9 h内累计释药量为10%,而在pH 5.0条件下累计释药量高达85%,而无硼酸酯键的载Dox胶束PEG@PBLG·Dox在pH 5.0条件下9 h内的释药量仅为5%。本论文第三章研究了以苯硼酸酯键为连接键的酸敏感载阿霉素胶束PEG-BC@PBLG·Dox在模拟肿瘤生理环境培养液中对HepG2细胞毒性及其细胞吞噬效果以及抑制裸鼠肝癌模型生长活性。用激光共聚焦显微镜(CLS M)观察了异硫氰酸荧光素(FITC)标记的PEG-BC@PBLG和无硼酸酯键的PEG@PBLG胶束的细胞吞噬效果。结果表明：在模拟肿瘤组织酸性微环境中,PEG-BC@PBLG胶束显示出比PEG@PBLG胶束更强的细胞吞噬效果,说明苯硼酸酯键在酸性环境中断裂后,裸露出的苯硼酸与HepG2细胞表面唾液酸结合实现了受体介导增强的细胞内吞；也因此载阿霉素胶束PEG-BC@PBLG·Do x与PEG@PBLG·Dox相比,显示出更强的细胞毒性。从PEG-BC@PBLG·Dox的抑制裸鼠体内肝癌模型生长活性评价中发现,其对裸鼠肝癌模型生长良好的抑制效果比单纯Dox高17%,同时降低了阿霉素的体内毒性。因此,以苯硼酸酯为连接键的酸敏感型纳米载药系统具有良好的应用前景。
【关键词】：纳米胶束 酸敏感 苯硼酸酯 受体介导增强细胞内吞
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R943
【目录】：

• 摘要6-8
• Abstract8-13
• 第一章 绪论13-29
• 1.1 纳米药物传递系统13-17
• 1.1.1 药物传递系统13-14
• 1.1.2 纳米药物传递系统概述14-15
• 1.1.3 纳米药物的研究进展15-17
• 1.2 纳米药物传递系统在肿瘤治疗中的应用17-23
• 1.2.1 纳米药物传递系统治疗肿瘤概述17-19
• 1.2.2 嵌段聚合物19-20
• 1.2.3 智能纳米药物载体20-23
• 1.3 苯硼酸类酸敏感材料的研究进展23-25
• 1.4 阿霉素纳米药物传递系统的研究进展25-27
• 1.5 论文的研究内容及意义27-29
• 第二章 苯硼酸酯两嵌段聚合物的合成与表征29-49
• 2.1 引言29-31
• 2.2 实验部分31-36
• 2.2.1 试剂与纯化31-32
• 2.2.2 实验仪器与测试条件32-33
• 2.2.2.1 实验仪器32-33
• 2.2.2.2 测试条件33
• 2.2.3 苯硼酸两嵌段聚合物的合成33-35
• 2.2.3.1 PEG-NH_2的多巴衍生物PEG-3,4-DA33
• 2.2.3.2 PEG-BC的合成33-34
• 2.2.3.3 两嵌段聚合物PEG-BC-PBLG的合成34
• 2.2.3.4 FITC标记PEG-BC-PBLG及对照聚合物PEG-PBLG的合成34
• 2.2.3.5 PEG-BC@PBLG胶束的组装及载阿霉素胶束PEG-BC@PBLG-Dox的制备34-35
• 2.2.4 临界胶束浓度(CMC)的测定35
• 2.2.5 PEG-BC@PBLG胶束的粒径分布及形貌研究35
• 2.2.6 载阿霉素胶束PEG-BC@PBLG·Dox的载药量及包封率测定35-36
• 2.2.7 PEG-BC-PBLG嵌段聚合物及PEG-BC@PBLG胶束的酸降解性能36
• 2.2.8 PEG-BC@PBLG·Dox胶束的体外释药行为36
• 2.3 结果与讨论36-48
• 2.3.1 PEG-BC-PBLG嵌段聚合物的合成表征36-40
• 2.3.2 临界胶束浓度(CMC)的测定40-42
• 2.3.3 PEG-BC@PBLG胶束的粒径分布及形貌研究42-43
• 2.3.4 PEG-BC-PBLG嵌段聚合物及PEG-BC@PBLG胶束的酸降解性能43-46
• 2.3.5 PEG-BC@PBLG·Dox胶束体外释药行为46-48
• 2.4 结论48-49
• 第三章 PEG-BC@PBLG·DOX胶束的毒性及抗癌活性49-64
• 3.1 引言49-50
• 3.2 实验部分50-54
• 3.2.1 试剂与材料50
• 3.2.2 仪器50-51
• 3.2.3 PEG-BC@PBLG-Dox的细胞毒性实验51-52
• 3.2.4 PEG-BC@PBLG-FITC的细胞吞噬实验52
• 3.2.5 PEG-BC@PBLG·Dox抑制裸鼠肝癌模型的生长活性评价52-54
• 3.2.5.1 实验动物及材料设备52-53
• 3.2.5.2 BALB/c-nu裸鼠肝癌模型的建立53
• 3.2.5.3 动物分组及给药安排53-54
• 3.2.5.4 实验内容54
• 3.3 结果与讨论54-62
• 3.3.1 PEG-BC@PBLG·Dox的细胞毒性54-56
• 3.3.2 PEG-BC@PBLG-FITC的细胞吞噬效果56-59
• 3.3.3 PEG-BC@PBLG·Dox抑制裸鼠肝癌模型的生长活性评价59-62
• 3.4 结论62-64
• 结论、创新、不足及展望64-65
• 参考文献65-72
• 附录：硕士在读期间科研成果72-73
• 致谢73

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