盐酸阿罗洛尔的合成工艺研究及有关物质的合成

发布时间：2017-05-21 14:06

  本文关键词：盐酸阿罗洛尔的合成工艺研究及有关物质的合成，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：盐酸阿罗洛尔是选择性的β-受体阻滞剂,临床主要用于治疗轻至中度原发性高血压和心绞痛等。目前,中国尚无合法的原料药来源,市场上的盐酸阿罗洛尔均是进口。因此,为了打破国外垄断,对盐酸阿罗洛尔的合成工艺进行研究具有重要的意义。本论文在文献报道的基础上,选择了一条适合工业化的合成路线,即以5-(2-巯基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺为原料,先与环氧氯丙烷反应生成2-[2,3-环氧丙基-4-(5-氨基甲酰-2-噻吩基)]噻唑,再与叔丁胺反应生成阿罗洛尔碱,最后与盐酸成盐得到盐酸阿罗洛尔。通过对各步反应条件的优化,使总收率达到58%,明显高于文献收率。高效液相色谱测得纯度大于99.9%(HPLC),单个杂质含量均小于0.1%。盐酸阿罗洛尔的化学结构经核磁共振氢谱、质谱确证。此外,对于可能存在的6种有关物质,根据其结构特点,对其来源进行了分析,并针对其中1种有关物质,自行设计了合成路线,通过核磁和质谱对实验所得产品进行了结构鉴定,最终成功地得到了该有关物质。在小试工艺研究结果的基础上,对盐酸阿罗洛尔进行了中试放大实验,结果证明合成工艺具有较好的稳定性。为进一步验证所选工艺在工业大生产中的稳定性和可操作性,在中试放大实验的基础上进行了车间试生产,结果证明合成工艺在车间生产中可行,为工业规模生产奠定了技术基础。
【关键词】：盐酸阿罗洛尔 合成工艺 有关物质 中试 工业生产
【学位授予单位】：河北科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要4-5
• Abstract5-8
• 第1章 绪论8-14
• 1.1 研究背景8
• 1.2 抗高血压药物的现状8-10
• 1.2.1 抗高血压药物的种类8-10
• 1.3 关于盐酸阿罗洛尔10-12
• 1.3.1 盐酸阿罗洛尔简介10-11
• 1.3.2 药理作用11-12
• 1.4 本课题的研究意义和内容12-14
• 1.4.1 研究意义12
• 1.4.2 项目的研究内容12-14
• 第2章 实验方案的确定14-20
• 2.1 盐酸阿罗洛尔的合成方法综述14-16
• 2.1.1 合成路线一14-15
• 2.1.2 合成路线二15
• 2.1.3 合成路线三15-16
• 2.2 盐酸阿罗洛尔合成路线的确定16-17
• 2.3 有关物质的分析与合成方法设计17-18
• 2.3.1 有关物质RS-C的溯源分析17
• 2.3.2 有关物质RS-D的溯源分析17-18
• 2.3.3 有关物质RS-E的溯源分析18
• 2.3.4 有关物质RS-F的溯源分析18
• 2.4 本章小结18-20
• 第3章 实验部分20-42
• 3.1 实验所用的仪器以及药品的规格和来源20-21
• 3.1.1 实验仪器20
• 3.1.2 实验药品的来源及规格20-21
• 3.2 盐酸阿罗洛尔的的合成21-29
• 3.2.1 2-[2,3-环氧丙基4（5-氨基甲酰2噻吩基）]噻唑的合成21
• 3.2.2 阿罗洛尔碱的合成21-22
• 3.2.3 盐酸阿罗洛尔的合成22-23
• 3.2.4 盐酸阿罗洛尔的结构确证23-29
• 3.3 盐酸阿罗洛尔的合成条件优化29-35
• 3.3.1 2-[2,3-环氧丙基4（5-氨基甲酰2噻吩基）]噻唑的合成条件优化29-32
• 3.3.2 阿罗洛尔碱的合成条件优化32-34
• 3.3.3 盐酸阿罗洛尔的合成条件优化34-35
• 3.4 盐酸阿罗洛尔及其中间体纯度的测定方法35-37
• 3.4.1 2-[2,3-环氧丙基4（5-氨基甲酰2噻吩基）]噻唑的纯度测定35-36
• 3.4.2 HPLC法测定阿罗洛尔碱的纯度36-37
• 3.4.3 盐酸阿罗洛尔的纯度测定37
• 3.5 盐酸阿罗洛尔有关物质的合成37-41
• 3.5.1 有关物质RS-C的合成37-41
• 3.6 本章小结41-42
• 3.6.1 盐酸阿罗洛尔的合成41
• 3.6.2 盐酸阿罗洛尔有关物质的合成41-42
• 第4章 中试放大实验及车间试生产42-52
• 4.1 中试放大实验42-46
• 4.1.1 实验药品及设备42-43
• 4.1.2 实验部分43-44
• 4.1.3 中试放大实验的分析与评价44-46
• 4.2 车间试生产46-50
• 4.2.1 实验药品及设备46-47
• 4.2.2 实验部分47-48
• 4.2.3 车间试生产的分析与评价48-50
• 4.3 本章小结50-52
• 结论52-54
• 附录54-84
• 参考文献84-88
• 攻读硕士期间发表的论文88-90
• 致谢90

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前1条

1 文允镒;;从几组数据看高血压危害及高血压新定义[J];医学研究杂志;2006年04期

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本文编号：383876