抑制多药耐药性海洋天然产物Hapalosin和抗精神病药物奈莫必利的合成研究

发布时间：2017-06-08 15:21

  本文关键词：抑制多药耐药性海洋天然产物Hapalosin和抗精神病药物奈莫必利的合成研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：随着地球陆地资源的逐步消耗枯竭以及人类赖以生存的环境的恶化,人们倡导的可持续发展和维护生态系统平衡的理念已经成为事关人类生存发展的重大问题。同时,地球上海洋面积占据绝大部分比例,广袤无垠的海洋中蕴藏着无尽的有待人类开发利用的宝贵资源,从海洋中寻找具有重要生理活性的天然产物成为当下生物学家、化学家以及药学工作者的研究重点。与此同时随着人们对生命现象的深入研究发现人体有别于普通生物,绝大多数具有重要生理活性的天然产物并不能直接与人体蛋白相互作用。通过天然产物多样性合成来发现新药,这一途径是开发可用药物的直接源泉,其最终归宿是发现能作用于人体的药物分子。选择能有效快速作用于生物机体大分子新靶点为活性导向,构建类天然产物化合物库已成为天然产物化学研究的重要内容之一。因此,应用现代有机合成新技术、新方法,开展具有重要生理活性天然产物多样性合成对于进一步揭示天然产物与生物体相互作用关系,同时开发可用于抵抗多种疾病用以改善生命质量的新型药物都具有重要意义。本论文主要围绕若干具有抑制多耐药性环肽生物碱Hapalosin和抗精神病药物(2S,3S)-奈莫必利开展不对称合成方法学研究,主要取得如下结果:一、基于课题组已经建了化合物198的新方法学,经开环、保护、甲基化等三步反应,实现了羟基氨基羧酸200的合成。二、采用Evans辅基诱导的不对称Aldol反应,构筑了非肽片段175的立体化学,然后再经缩合等反应,完成了片断208的合成。三、采用酯化反应使化合物200和208对接后,最后通过分子内酰胺化反应,实现了具有抑制多耐药性环肽生物碱Hapalosin。四、从D型苹果酸出发,经6步反应制备得到亚胺化合物196。基于邻位OTBS手性基团诱导的亚胺196与甲基溴化镁高选择性加成环合串联反应制备4-OTBS-5-甲基吡咯酰胺238a的新方法,经叠氮化与缩合等7步反应,以17%的总收率建立了抗精神病药(2S,3S)-奈莫必利选择性合成方法。
【关键词】：有机合成 海洋天然产物 反式吡咯酰胺 Hapalosin Nemonapride
【学位授予单位】：兰州理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要7-9
• ABSTRACT9-12
• 第一章 前言12-17
• 第二章 海洋天然产物Hapalosin分子的合成17-56
• 第一节 Hapalosin分子的文献回顾17-37
• 2.1.1 关于片段A的合成方法的文献回顾17-30
• 2.1.2 关于片段B的合成方法的文献回顾30
• 2.1.3 关于片段C的合成方法的文献回顾30-32
• 2.1.4 Hapalosin分子对接的文献回顾32-37
• 第二节 Hapalosin分子的逆合成分析37-38
• 第三节 Hapalosin分子的全合成38-47
• 2.3.1 反式 4-羟基 5-取代吡咯烷酰胺合成砌块在天然产物多样性合成中的应用38-39
• 2.3.2 本实验室建立的反式吡咯酰亚胺砌块的合成路线39-43
• 2.3.3 片段A、B、C的合成43-46
• 2.3.4 Hapalosin的分子对接46-47
• 第四节 本章小结47-49
• 第五节 实验部分49-56
• 第三章 奈莫必利药物分子的合成56-67
• 第一节 绪论56-57
• 第二节 奈莫必利药物分子合成的文献综述57-61
• 第三节 奈莫必利药物分子的逆合成分析61
• 第四节 奈莫必利药物分子的合成61-64
• 3.4.1 关键原料亚胺化合物196的合成61-62
• 3.4.2 反式 4-OTBS5甲基吡咯酰亚胺化合物 238B的合成62-63
• 3.4.3 关键中间氨基化合物217的合成63
• 3.4.4 对苯甲酸片断243的合成63-64
• 3.4.5 片段对接实现 (2S,3S)-Nemonapride的分子合成64
• 3.4.6 结论64
• 第五节 实验部分64-67
• 第四章 全文总结67-77
• 重要化合物谱图77-83
• 常用试剂英文缩写索引表83-87
• 硕士期间发表的论文87-88
• 致谢88

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1 黄淑贞,姜佐宁,秦英绂,侯也之,江伦,郭俊花,王建勤,史金玲,王玉华,周宝林,刘连清,刘正印,贺佳丽,王秀玲,陈建生,盛利霞;奈莫必利与氟哌啶醇治疗精神分裂症的对照研究[J];中华精神科杂志;1999年04期

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本文编号：432963