野黄芩素制备及大鼠体内药动学研究

发布时间：2020-04-01 14:54

【摘要】：野黄芩素又称作灯盏乙素苷元,为多羟基的黄酮化合物,可以由灯盏乙素水解掉一个葡萄糖醛酸基团得到。野黄芩素以较灯盏乙素更为突出的药理作用如脑缺血保护作用、抗炎抗癌、抗帕金森综合征以及高脂溶性、高渗透性的理化性质近年来受到广泛关注。灯盏乙素作为灯盏花素主要成分,可以通过植物提取途径,从菊科植物灯盏细辛中大量获得,但野黄芩素由于其较不稳定的化学性质及在植物中含量较少,目前只能通过化学合成法或生物转化法大量获得。本实验从野黄芩素制备出发,优选高效制备工艺,考察了野黄芩素理化性质,并对野黄芩素大鼠体内药物动力学及肠道吸收特性进行了研究。首先,本研究以灯盏乙素为原料成功制备了野黄芩素,采用CCD-RSM结合归一值‖理论对野黄芩素制备的工艺条件进行了优化。实验结果经SAS及Statistica 6.0软件分析,得到多元二次项拟合方程为Y=-5.9390+0.1259X_1+0.1226X_2-0.0049X_1~2-0.0007X_2~2+0.0004X_1X_2,复相关系数R=0.8763,P=0.0347,模型建立显著,确定最优制备工艺条件为灯盏乙素与介质固液比(g·L~(-1))为15、反应温度为80℃。反应所得产品经重结晶纯化后纯度可达95%(HPLC)及以上。其次,本论文对野黄芩素在不同介质、不同pH值及不同抗氧化剂及惰性气体存在条件下的野黄芩素体外稳定性进行了初步的考察。结果表明,野黄芩素在甲醇中比在水性介质中更为稳定,氮气及抗氧化剂的应用有利于野黄芩素的稳定。选择0.4mg/kg抗坏血酸作为抗氧保护剂或调节介质pH=5.4加以氮气保护,可使野黄芩素在37℃下,4h内较为稳定,鲜有降解。通过大鼠静脉给药及灌胃给药野黄芩素,进行了较为深入的大鼠体内野黄芩素药物动力学研究。HPLC-UV法测定大鼠体内血药浓度值,利用DAS 2.0计算药动学参数。大鼠灌胃给药后,血药浓度在1h达到峰值,9h出现第二个血药浓度峰值,但数值较小、较不明显;药物半衰期为11.85h;根据同一摩尔质量下静脉给药后AUC值可得野黄芩素大鼠给药的生物利用度为2.79%。大鼠静脉给药后,0.17h达消除半衰期,给药剂量与生物利用度间呈线性动力学特征。利用β-葡萄糖醛酸水解酶对大鼠灌胃及静脉给药后血浆样品进行酶解,考察灌胃及静脉给药途径下野黄芩素在大鼠体内葡萄糖醛酸化情况。结果表明,大鼠灌胃给药后,约一半原型药物转化为葡萄糖醛酸结合物;静脉给药后约2/3原型药物转化为葡萄糖醛酸结合物,明显高于灌胃给药形式下的野黄芩素在体内的葡萄糖醛酸化。最后,本论文利用大鼠在体肠循环给药模型,考察了野黄芩素大鼠在体肠吸收动力学性质,并对比胆管结扎对于大鼠肠道吸收影响效果。HPLC-UV测定肠液中药物残留浓度,对比初始给药浓度,计算大鼠肠道吸收系数Ka、吸收百分比P(%)及吸收半衰期T_(1/2)(h)。结果表明,野黄芩素在大鼠回肠吸收最为良好,其次是十二指肠,空肠和结肠;大鼠胆管结扎后,吸收速率常数稍有增大,吸收百分比及药物半衰期略有不同程度减小,表明野黄芩素在大鼠的肠道吸收可能存在肠肝循环。
【图文】：

野黄芩素制备及大鼠体内药动学研究

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【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R283;R285.5

【参考文献】