姜黄素促进自噬改善顺铂所致认知障碍的研究

发布时间：2020-04-03 02:46

【摘要】：顺铂化疗所致的认知障碍在化疗结束多年之后依旧深深困扰着患者,对他们的工作学习和生活质量产生了严重的不良影响。本课题的目的是探究姜黄素是否具有改善顺铂所致认知障碍的作用,并阐明姜黄素发挥改善认知障碍作用是否与自噬/凋亡相关,为临床上对顺铂所致认知障碍的治疗提供新的解决思路。在本研究中,根据实验目的的不同将研究内容分两部分:第一部分为姜黄素改善顺铂诱导认知障碍的作用及其机制,第二部分为自噬抑制剂3-MA干预后对姜黄素改善认知障碍的影响。我们通过小鼠腹腔注射顺铂(2.3mg/kg)建立顺铂诱导的认知障碍小鼠模型;姜黄素(100mg/kg)慢性给药治疗,并以自噬抑制剂3-MA干预。采用OFT、NORT、MWMT方法评价姜黄素慢性给药对小鼠的影响。然后,通过透射电镜观察姜黄素对小鼠海马区神经元自噬体数量的影响,蛋白免疫印迹法(Western Blot)检测小鼠大脑海马区域自噬标志性蛋白和凋亡相关蛋白表达水平,和q-RT-PCR检测炎性因子表达水平。最后,免疫荧光和高尔基染色实验检测新生神经元和突触棘数量。在本研究的第一部分实验中,旷场实验结果显示姜黄素可以显著增加认知障碍小鼠的穿越格子数和理毛次数,新奇物体识别实验结果显示姜黄素可以显著增加认知障碍小鼠的认知指数,Morris水迷宫实验结果显示姜黄素可以显著增加穿越次数并显著缩短逃逸时间。以上实验结果表明姜黄素可以改善顺铂诱导认知障碍小鼠的自主行为、探究行为、对新物体形状大小学习记忆的能力和空间记忆能力。其次,透射电镜显示姜黄素显著减少了顺铂诱导的自噬体数量的增加,蛋白免疫印迹实验和免疫荧光实验显示姜黄素显著增加了LC3Ⅱ的表达水平并抑制了P62的表达水平,表明姜黄素进一步激活顺铂诱导的自噬途径。然后,蛋白免疫印迹实验显示姜黄素显著增加了抗凋亡蛋白Bcl-2的表达量并抑制了促凋亡蛋白Bax和Bim的表达量,即姜黄素抑制了细胞凋亡过程。最后,qRT-PCR实验显示姜黄素给药对炎性因子IL-1beta、IL-6和TNF-alpha的表达无显著影响;免疫荧光实验显示姜黄素可以显著增加新生神经元的数量,并且对小胶质细胞数量无显著影响;高尔基染色实验显示姜黄素给药显著增加了突触棘数量,以上实验结果表明姜黄素具有神经保护作用而且其改善认知障碍与炎性无关。在本研究的第二部分实验中,即自噬抑制剂3-MA干预姜黄素治疗后,首先,透射电镜结果显示3-MA抑制了姜黄素和顺铂诱导的自噬体数量增多,蛋白免疫印迹实验和免疫荧光实验结果显示3-MA抑制了顺铂诱导的LC3Ⅱ的表达增加了P62的表达,以上结果表明3-MA抑制了姜黄素和顺铂诱导的自噬。然后,蛋白免疫印迹实验结果显示3-MA抑制了抗凋亡蛋白Bcl-2的表达,增加了促凋亡蛋白Bax和Bim的表达,表明3-MA促进了细胞凋亡过程。最后,免疫荧光结果显示3-MA增加了顺铂组小鼠海马DG区新生神经元数量,表明3-MA改善了顺铂所致的认知障碍。综上,姜黄素通过诱导自噬来改善顺铂所致认知障碍,发挥神经保护作用,这一结果的实现可能涉及到维持自噬/凋亡平衡过程,并且姜黄素改善认知障碍与炎性无关。
【图文】：

姜黄素给药对顺铂刺激小鼠海马DG区自噬标志性蛋白LC3B和P62表达水平的影响

姜黄素给药对顺铂诱导的认知障碍小鼠海马凋亡相关蛋白Bcl-2，Bax和Bim蛋白表达量的影响（A：Westernblot曝光图片，B：Bcl-2表达的统计结果，C：Bax表达的统计结果，D：Bim表达的统计结果）
【学位授予单位】：华侨大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R285.5

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本文编号：2612825