渤海来源真菌Penicillium janthinellum和Aspergillus flavus中次级代谢产物立体结构

发布时间：2020-04-18 13:50

【摘要】：海洋来源真菌由于其特殊的生存环境使其具有了独特的代谢途径和遗传背景,所产生的代谢产物兼有结构新颖、活性独特等特点。大量研究已表明,海洋来源真菌次级代谢产物丰富,从有限研究过的真菌资源中发现了一系列治疗人类重大疾病的药物及先导化合物。其中,海洋来源青霉属真菌及曲霉属真菌已被报道了许多现已被应用于临床的药物,如青霉菌次级代谢产物青霉素、曲霉属真菌次级代谢产物美伐他汀。因此本研究选取两株渤海来源真菌为研究对象,对菌株进行发酵、萃取、次级代谢产物的分离纯化、化合物的结构及构型确定、化合物的生物活性探讨等。本研究根据海洋天然产物的研究方法,运用各种色谱分离技术及现代波谱分析技术联合量子化学计算对真菌次级代谢产物进行研究,并对化合物进行致病菌抑制活性研究。一株渤海来源真菌为曲霉Aspergillus flavus(07-1),Gene Bank号为KY979506,从中共得到13个单体化合物(1-13),其中1、2、3、4为新化合物,5为夫西地酸,6-9为扩环甾体类,10-13为麦角甾衍生物。活性测试显示化合物5对多种致病菌表现出较强的抑制活性,MIC分别为(0.07、0.07、0.07、0.3μM)强于阳性对照药,并对MDA-MB-231、Hela、MGG-803、MCF-7、A-549肿瘤细胞系表现出中等的抑制活性,其IC_(50)值分别为36.29、30.14、37.77、38.12、31.28μM。分离过程中发现化合物5的产量较大,并且其活性较好,因此对其进行结构修饰,共得到10个衍生物。另一株渤海来源真菌为微紫青霉Penicillium janthinellum(07-5),Gene Bank号为KY979507。从中分离鉴定了17个单体化合物(14-30),其中14为新化合物,15-19为生物碱类,20-22为桔霉素衍生物,23-26为香豆素衍生物、27为含氯衍生物、28为混源萜类,29为个倍半萜类。其中,化合物20和22均对部分致病细菌表现出较强的抗菌活性,MIC分别为(0.8、0.4μM)强于阳性对照环丙沙星。化合物20为桔霉素二聚体,此前研究中仅利用生物起源推导的方法对其绝对构型个进行推导。本研究利用量子化学计算结合CD对化合物20的结构进行分析,利用8种计算方法及DP4+方法对构型进行分析,最终确定桔霉素二聚体的绝对构型为(2’R,3’S,3R,4S),证明了量子化学计算在天然产物中应用价值。综上所述,本研究从渤海来源真菌Penicillium janthinellum及Aspergillus flavus中分离获得了具有较好活性的天然产物,运用波谱学方法及量子化学计算的方法确定了化合物的绝对构型。抗菌活性实验表明,部分化合物对某些致病菌具有较好的活性,这为药物先导化合物的开发和应用研究提供了化合物基础。
【图文】：

图片,菌株

菌株图片

化合物

化合物1的主要NOESY图
【学位授予单位】：河北大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R284

【参考文献】