姜黄素改善化疗药物引起的认知损伤及其线粒体机制研究

发布时间：2020-05-15 23:12

【摘要】：化疗药物引起的认知损伤症状在化疗结束很多年以后依然会严重影响患者的工作学习和生活质量。目前针对这一现象的机制及有效干预手段的研究还比较有限。多酚类物质姜黄素作为食用香料和色素应用广泛。大量研究表明,姜黄素具有广谱生物活性,在机体内涉及多重生物学过程和药理学靶点,对很多疾病有预防作用和疗效。姜黄素在肿瘤和神经退行性疾病的预防或治疗作用已引起人们的关注。本课题前期研究结果表明治疗消化道肿瘤常用的化疗药物5-氟尿嘧啶(5-Fu)和奥沙利铂(OX)能够引起小鼠认知损伤(即Chemobrain),而姜黄素能够缓解这一症状。鉴于线粒体在神经退行性疾病中的作用以及PARL蛋白在线粒体形态功能、线粒体凋亡和线粒体自噬调控中起到的重要作用,我们推测姜黄素可能通过调控PARL相关线粒体凋亡通路和线粒体自噬途径缓解5-Fu和OX的神经毒性。本课题在BALB/c小鼠、原代培养神经元细胞和星形胶质细胞以及SH-SY5Y细胞上的研究揭示了姜黄素对化疗药物认知损伤的缓解或治疗作用以及5-Fu和OX引起神经毒性的具体机制及其潜在的分子靶点,为临床Chemobrain的预防或治疗方案提供了新依据和思路。整个课题分为三部分,具体内容如下:1.姜黄素对化疗小鼠神经毒性的缓解作用模拟临床化疗方案,BALB/c小鼠小鼠接受5-Fu/OX处理或者姜黄素预处理后再接受5-Fu/OX处理。行为学实验检测不同处理方式对小鼠运动能力、情绪以及学习记忆的影响;组织学方法检测不同药物组合处理对小鼠海马组织中神经细胞的影响。实验结果表明,5-Fu与OX对小鼠运动能力以及记忆能力都有一定程度的损伤,姜黄素对这些损伤起到改善作用;5-Fu与OX对小鼠海马神经元细胞与星形胶质细胞有损伤作用,姜黄素能够缓解这种损伤。2.姜黄素对化疗药物神经细胞毒性的缓解作用及线粒体凋亡通路研究Western blotting技术检测不同处理方式对小鼠海马组织细胞线粒体PARL蛋白以及PARL蛋白相关线粒体凋亡通路的影响(线粒体细胞色素C的释放以及细胞质Caspase-3的激活)。利用WST、Western blotting、和免疫荧光等实验研究5-Fu、OX和姜黄素多种浓度、多种组合方式分别对原代培养神经元细胞以及原代培养星形胶质细胞细胞的活性和线粒体PARL蛋白及相关细胞凋亡通路的影响,实验结果表明5-Fu与OX通过抑制线粒体PARL蛋白的表达引起细胞凋亡,姜黄素通过阻碍化疗药物对PARL蛋白的调控起到神经保护的作用。3.姜黄素缓解化疗药物神经细胞毒性的线粒体自噬途径机制研究Western blotting技术检测不同处理方式对小鼠海马组织细胞线粒体自噬途径的影响。利用透射电镜、激光共聚焦荧光显微镜和Western blotting研究5-Fu和姜黄素不同组合方式对原代培养神经元细胞、原代培养星形胶质细胞和SH-SY5Y细胞线粒体自噬的影响,我们发现5-Fu引起了神经细胞内PINK1蛋白和PARKIN蛋白的线粒体聚集和线粒体自噬水平的增加,姜黄素对这一现象起到缓解作用。姜黄素调控线粒体自噬的变化对神经细胞存活的影响还需要进一步考察。
【图文】：

图 1.1 与化疗药物神经毒性相关的线粒体损伤机制。Figure 1.1 Mitochondrial damage mechanism by which chemotherapy can induce behavioraltoxicities.1.1.2.4.2.1 线粒体和炎症体内实验跟体外实验的研究结果都表明线粒体对炎症反应非常敏感，用细胞因子刺激物或者脂多糖处理细胞或者小鼠的实验给出了非常明确的结果，实验中线粒体代谢的改变非常明显[52, 53]。在小鼠败血症模型中，小鼠脑内的氧化磷酸化水平是显著降低的，炎症反应的水平非常高，并且还观察到严重的线粒体功能障碍以及细胞死亡现象[52]。虽然以上这些变化在帕金森症中也有观察到，但是化疗引起的炎症反应不是那么剧烈，，所以针对炎症反应导致的线粒体变化在接受化疗的大脑中是否也会发生这一问题还需要进一步的研究。

11内膜重塑导致线粒体凋亡[78]。线粒体内膜菱形蛋白 PARL 对常重要。正常线粒体中，位于线粒体嵴连接处的 OPA1 聚合体其他嵴内蛋白释放到线粒体内膜。PARL 功能障碍导致线粒体细胞色素 C 释放到细胞质中。emodeling the mitochondrial inner membrane during apoptosiulate the openings of the cristae junctions and restrict the passage other cristae proteins, into the mitochondrial intermembrane space aomboid protease, PARL, is required for correct assembly of OPAstimuli resultis in remodeling of the mitochondrial inner membran of cytochrome c contained within the cristae.
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R285.5

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本文编号：2665763