【摘要】：背景重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)是临床常见的急危重症,而急性肺损伤(acute lung injury,ALI)是其最常见的一种早期并发症,也是早期高死亡率的主要原因,入院7日内死亡的SAP病人有60%主要死于呼吸功能衰竭。目前有关重症急性胰腺炎肺损伤发病机制及临床药物干预的研究越来越多,但其确切发病机制尚不完全明了。其中NF-κB作为炎症反应的主要调节因子,在急性胰腺炎肺损伤的发生发展中起着主要作用,多项研究显示抑制NF-κB的激活可以明显改善其肺损伤的严重程度。芳香族化合物受体(AhR)作为碱性螺旋-环-螺旋转录因子家族一员,可与NF-κB相互作用,调控其活性,抑制炎症反应的扩散。因此,研究AhR受体在急性胰腺炎肺损伤发病机制中的作用具有重要意义。清胰汤是治疗急性胰腺炎的有效方剂,由于其临床研究的普遍局限性,样本量均较少,结论可靠性较差,因此系统评价其治疗胰腺炎的有效性具有一定临床意义。目的本研究一方面采用系统评价手段分析清胰汤干预急性胰腺炎的有效性,以期为其在临床推广提供更有力的循证医学依据;另一方面通过制备重症急性胰腺炎肺损伤大鼠模型,探究AhR受体在急性胰腺炎肺损伤时的作用及清胰加虎杖(含白藜芦醇,为AhR拮抗剂)汤对本病的影响,为寻求治疗急性胰腺炎肺损伤更佳的方剂组合提供理论依据和实验基础。方法1临床文献研究:检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库(CBM)、相关期刊论文(CNKI)、万方(WanFang)和维普(VIP)数据库,手工补充检索相关的重要会议论文和过刊资料,由2名研究者单独筛选文献、质量评估并提取基本信息、研究对象、干预措施、结局指标等文献信息,采用Cochrane偏移风险评价工具评价文献质量,并采用软件RevMan5.3和stata14进行meta分析。2动物实验研究:健康雄性SPF级SD大鼠48只,随机分为6组,包括假手术组、模型组、AhR激动剂组(β萘黄酮处理模型组)、AhR拮抗剂组(白藜芦醇处理模型组)、中药处理组(清胰加虎杖汤处理模型组)、溶媒处理模型组,每组8只。造模给药后6h采集标本:血清、肺泡灌洗液及肺组织。观察一般情况及大体解剖特征、真空干燥法检测肺组织湿/干质量比、HE染色观察肺组织的病理特征、ELISA法检测血淀粉酶水平、瑞氏染色检测肺泡灌洗液中性粒细胞百分比、BCA法检测肺泡灌洗液蛋白含量、TUNEL法检测肺组织肺细胞凋亡、免疫组化法检测肺组织NF-κB通路相关蛋白p65的蛋白表达水平、Q-PCR法检测肺组织NF-κB通路相关蛋白p65和Ah R目的基因CYP1A1的mRNA表达水平。结果1临床文献研究:共纳入37篇符合纳入标准的RCTs,共有3165例患者纳入研究。Meta分析结果:(1)加减清胰汤联合常规西医治疗急性胰腺炎在提高有效率方面优于单纯使用西医常规治疗[RR=1.13,95%CI(1.09,1.17),Z=6.59,P0.00001];(2)加减清胰汤联合常规西医治疗能够明显降低急性胰腺炎患者的病死率[RR=0.36,95%CI(0.24,0.53),P0.00001]和住院时间[MD=-5.52,95%CI(-6.20,-4.84),Z=15.93,P0.00001];(3)平均住院时间的亚组SAP的合并效应量MD_(SAP)=-5.99,亚组MAP的合并效应量MD_(MAP)=-5.05,MD_(SAP)MD_(MAP),可见加减清胰汤联合常规西医治疗在缩短住院时间方面对重症胰腺炎患者的效果更明显。2动物实验研究:(1)急性胰腺炎肺损伤动物模型构建及效果评价与假手术组相比:急性胰腺炎肺损伤动物模型组大鼠反应迟钝,呼吸急促,肺组织出现出血、水肿、肺泡间隔破坏、中性粒细胞浸润等病理特征,血清淀粉酶含量、肺组织湿/干质量比升高明显(P0.05),肺泡灌洗液中性粒细胞百分比增加,符合SAP-ALI的特征。(2)AhR激动剂、拮抗剂和清胰加虎杖汤对急性胰腺炎肺损伤动物模型的治疗效果研究与模型组相比,AhR激动剂组大鼠几乎无活动,呼吸窘迫,频率非常快,肺组织病理结果显示损伤程度加重,血清淀粉酶含量、肺组织湿/干质量比、肺泡灌洗液蛋白含量及肺组织肺细胞凋亡指数均上升(P0.05);与模型组相比,溶媒组大鼠上述指标无明显变化(P0.05);与模型组相比,AhR拮抗剂组大鼠活动适中,呼吸频率较快,肺组织病理结果显示损伤程度减轻,上述指标均有所下降(P0.05);与模型组相比,中药处理组大鼠活动适中,呼吸频率稍快,肺组织病理结果显示损伤程度减轻,上述指标均有所下降(P0.05)。肺泡灌洗液中性粒细胞百分比在各组改变与上述指标相同。(3)免疫组化检测各组大鼠肺组织NF-κB通路相关蛋白p65的蛋白表达水平,Q-PCR检测各组大鼠肺组织NF-κB通路相关基因p65和AhR目的基因CYP1A1的mRNA表达水平。与模型组相比,AhR激动剂肺组织NF-κB通路相关蛋白p65蛋白表达水平上升(P0.05),p65基因及AhR目的基因CYP1A1的mRNA表达水平均有所上升(P0.05);与模型组相比,溶媒组上述指标均无明显变化(P0.05);与模型组相比,AhR拮抗剂及中药处理组上述指标有所下降(P0.05)。结论1加减清胰汤能够明显提高急性胰腺炎治疗有效率,降低病死率,缩短住院时间,且对重症急性胰腺炎的效果更佳;2逆行注射1.5%去氧胆酸钠制备重症急性胰腺炎肺损伤模型是成功的;3 AhR拮抗剂(白藜芦醇)对SAP-ALI具有保护作用,其机制可能是通过抑制AhR-NF-κB信号通路的激活,进而抑制炎症反应的发展,而AhR激动剂(β萘黄酮)恰好反证了这一结果;4中药清胰加虎杖汤可能通过抑制AhR-NF-κB信号通路的激活,进而缓解SAP-ALI肺组织损伤的严重程度,本实验为清胰汤的进一步改良提供了实验依据。
【图文】：
清胰汤治疗急性胰腺炎有效率的meta分析森林图
清胰汤治疗急性胰腺炎病死率的meta分析森林图
【学位授予单位】：北京中医药大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R285
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本文编号：2670521
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