大黄素和白屈菜红碱的固体化学研究

发布时间：2020-06-09 12:32

【摘要】：固体材料的理化性质在取决于其本身的化学结构的同时,还受到晶格中分子堆积方式的影响。同一种化合物可以存在多种固体形态,如多晶型、溶剂合物、共晶、盐和无定形等。分子构象或排列方式上的差异会显著影响材料的理化性质,如熔点、机械性能、光学性质及溶解度等。通过改变分子的构象或排列方式,可以改变固体形态,进而达到调控化合物理化性质的目的。晶体工程目前已经在材料学、药学以及其他领域中展现出重要的学术及应用价值。本论文针对大黄素以及白屈菜红碱展开固体化学研究,包括多晶型、溶剂合物、共晶和盐型。两者不仅是中药活性成分,更是天然荧光分子。在大黄素的多晶型研究中,获得了三种新的无水晶型、两种不同的水合物和六种不同的溶剂合物,建立了它们之间的转化关系。着重于通过多晶型手段研究大黄素不同固体形态在光学性质上的差异,从天然染料中发现了具有刺激响应荧光性质的染料。发现了大黄素不仅存在机械力致荧光颜色转变(晶型I与无定形),还存在有机溶剂蒸汽致荧光颜色转变的现象。探索了大黄素在机械力、有机溶剂蒸汽感应及可逆书写方面的潜在应用。根据单晶结构,利用前线轨道理论分析了大黄素不同固体形态存在荧光颜色差异的原因。还通过共晶技术实现了对天然染料大黄素颜色的精细调控和颜色稳定性的提高。另一方面,以具有离子化中心的天然产物白屈菜红碱为例,在原有盐酸盐的基础上,通过阴离子转换得到其他盐型,并依据所得每种新化合物独特的固态转化关系,借助盐型的改变开发了对不同类型外界刺激产生可逆响应的荧光材料。主要内容如下:第一章:简述了晶体工程、刺激响应材料的发展,以及多晶型、溶剂合物、共结晶和盐的概念、制备方法、表征手段及不同固体形态对材料理化性质的影响。第二章:机械力介导的天然染料可逆荧光转化。在这一部分中提出了从天然染料中发现具有刺激响应荧光性质的染料,并以大黄素为例研究了晶型对荧光性质的影响。得到了三种新的无水晶型I III,两种水合物(半水合物HH及二水合物DH)。除晶型III外,其余晶型与水合物均已获得它们的单晶,并通过X-射线单晶衍射解析了晶体结构。随后对获得的固体形态(包括无水晶型、水合物和无定形)进行了系统的固体化学表征,包括X-射线粉末衍射(XRPD)、形貌分析、固体荧光光谱(SFS)、热分析、振动光谱分析及吸湿性分析(DVS)。因为大黄素是传统中药活性成分,水溶性差,所以首先比较了所得固体形态的体外粉末溶出速率。除一水合物(MH)外,粉末溶出速率曲线先升高后降低的趋势表明其余固体形态均会快速转化为MH。因此,多晶型在改善大黄素水溶性方面的应用价值有限。但是,这些固体形态在荧光颜色上存在着明显的差异。随后通过利用变温XRPD、变速DSC、SFS及热台荧光显微镜等手段,对不同固体形态之间的转换关系和对应过程中伴随的荧光性质变化进行了系统的研究。研究表明,在室温条件下,晶型I为热力学稳定晶型,晶型II及晶型III为亚稳晶型,晶型II及晶型III在高温下均可以转变为晶型I。HH与晶型II为类质同晶,HH脱水后首先转变为晶型II,并随着进一步的加热转变为晶型I;而DH在脱水后先转化为晶型III,并在加热下最终转变为晶型I。其中晶型I与无定形之间存在机械力介导的可逆荧光性质转化。因此,大黄素晶型I在机械力响应以及可逆书写领域具有潜在的应用价值。第三章:溶剂蒸气介导的大黄素可逆荧光转化。为了发现荧光性质变化更为显著的材料,之后则对大黄素开展进一步的固体化学研究。随后发现了六种大黄素的溶剂合物:甲醇合物S1、乙醇合物S2、丙酮合物S3、乙腈合物S4、氯仿合物S5和1,4-二氧六环合物S6。以上六种溶剂合物均得到了单晶,并利用X-射线单晶衍射解析得到了它们的晶体结构。,并对这些溶剂合物进行了热分析以及荧光性质表征。通过转晶关系的研究,发现这些溶剂合物之间存在着可逆的有机溶剂蒸气致荧光颜色转变现象,并探索了这一现象在有机蒸气感应领域的潜在应用。此外还探索了荧光最大发射波长相差最大(S2-S4)这一可逆转化过程在可逆书写领域的潜在应用。通过深入地分析了不同溶剂合物分子间的作用方式,并对溶剂合物进行了前线轨道计算,深入地研究不同溶剂合物荧光颜色差异产生的原因。通过单晶结构分析发现,除π-π相互作用外,氢键相互作用同样可以对最大激发波长产生影响。前线轨道计算所得的轨道能极差也与溶剂合物荧光最大发射波长的趋势相对应。第四章:共晶精细调控大黄素的颜色并改善颜色稳定性。为了实现染料色调的精细调控和提高颜色稳定性,我们通过超分子合成子的设计,选择合适并且结构类似的小分子配体与大黄素进行共晶研究。通过挥发法,共得到七种共晶以及它们的单晶:2EM-BPD、EM-BZA、EM-PCA、EM-2NIA、2EM-NIA、EM-PMA晶型I及EM-PMA晶型II。在这一部分中着重研究了这些共晶的光学性质,发现这七种共晶呈现出“黄-橘黄-深红”的精细颜色梯度。通过X-射线单晶衍射解析,证实共晶单晶结构中存在预期的合成子。随后将单晶结构分析与理论计算结合,发现共晶通过分子间电荷转移、氢键相互作用影响体系中生色团的共轭程度,进而实现对染料颜色的调控。最后考察了大黄素共晶的颜色稳定性。结果表明,在加速稳定性实验(40oC 75%RH)后EM-PMA晶型I与EM-PMA晶型II与大黄素本身相比呈现出优异的颜色稳定性。第五章:盐型转换调控荧光染料刺激响应类型。单一分子由于存在的可逆固相转变过程有限,因而难以对多种外界刺激产生可逆响应。因此,在这一部分中尝试通过对含有离子化中心的荧光染料进行盐型的转换,以实现对不同类型的外界刺激产生可逆的响应。我们以自然来源的荧光分子白屈菜红碱为例,将其盐酸盐原料进行盐型转化,成功的得到了硫酸氢盐与甲磺酸盐。通过对以上三种盐的转晶关系和荧光性质研究我们发现,白屈菜红碱盐酸盐存在着可逆的水致荧光颜色转变的现象;而白屈菜红碱硫酸氢盐、白屈菜红碱甲磺酸盐则分别存在着可逆的机械力致荧光颜色转变以及热致荧光增强的现象。对白屈菜红碱盐型的转化成功实现了对荧光染料刺激响应类型的调控。
【图文】：

共晶,溶解度,配体,黑色

图 1.2 共晶 AB 的溶解度随配体 B 浓度变化的趋势(黑色实线)he solubility of AB cocrystal with the change of the concentration of cof她们提出了反应结晶法，即先将其中一个组分饱和，在其饱和一组分直至达到共晶的过饱和区域，此时共晶会析出。反应结解度相差较大且两组分在溶液体系中可以达到饱和的情况比备方法简单，可用于工业放大。但反应结晶法也有一定的局限一组溶解度过大时，其难以在溶剂体系内达到饱和，因此这类应结晶进行共晶筛选。此外，溶剂的大量使用可能会导致共晶或导致共晶溶剂合物的形成。却法下溶解度过大的样品，由于难以在溶剂体系内达到饱和，因此法进行共晶筛选。而使用挥发法时，样品由于在挥发最终阶段

戊二酸,咖啡因,晶种,共晶

入晶种的情况下以 0.1oC/分钟速率降温时不同时刻析出咖啡因-戊二酸定晶型 II）的显微镜照片3 Images taken at different moments in seeded cocrystallization with a sof 0.5 g and cooling rate of 0.1oC /min. Only form II is visible凝胶法剂可以通过与阴离子超分子作用的竞争过程，来实现在凝胶与转变。由于这类有机凝胶具有可以使用多样的有机溶剂、培养收等优势，可以作为潜在的结晶媒介应用于药物分子的结晶领应更可以使溶剂分子缓慢扩散，从而通过缓慢成核制备质量人已经将有机凝胶应用于对司帕沙星、吡罗昔康等 APIs 的多晶19-21。基于以上研究，如图 1.4 所示，王建荣等首次将叶酸作为体系进行共晶的筛选，，并实现了对共晶计量比的控制，最终成
【学位授予单位】：中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R284.1

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