丹参复方降血压的网络药理学探讨及实验验证

发布时间：2020-06-14 16:28

【摘要】：高血压病,是世界范围内威胁人类健康的流行病,目前全球患病率总体呈上升趋势并且患者逐渐年轻化,因此我们对高血压病防治的任务非常艰巨。近年来,植物化学资源越来越受到重视,资源广而副作用小,应用前景广泛。丹参复方是依据中医理论,由丹参、三七、决明子、山楂、川芎五种药用植物复配而成的降压经验方,对高血压患者有一定的防治效果,但没有详细数据支撑,应用受限。本文通过网络药理学分析其降血压的理论基础,再根据体内外实验验证降血压效果及可能的降压机制,为其合理开发利用提供科学依据。主要研究成果如下:(1)基于网络药理学,对丹参复方进行分析,一共筛选出106种活性化合物,221个潜在靶点,以及83条作用通路。GO分析发现潜在靶点可以作用于血压调节、平滑肌收缩、一氧化氮生物合成、抗氧化、心肌组织生长等与高血压紧密相关的生物过程。KEGG代谢通路显示,丹参复方主要作用于血管内皮生长因子通路、血管平滑肌收缩通路以及氧化应激通路,能够调节内皮障碍,促进舒血管因子释放以及调节糖脂代谢,达到降低血压效果。(2)体外实验发现,丹参复方具有较好的还原力,对DPPH、O_2~-、OH自由基具有清除作用;具有结合牛磺胆酸钠、甘氨胆酸钠以及胆酸钠的能力;具有抑制血管紧张素转化酶的作用,IC_(50)为19.32 mg/mL。(3)采用高盐高脂高果糖饮食诱导,构建高血压大鼠模型,第八周末饮食诱导组大鼠收缩压达到150-175 mmHg,舒张压达到120-135 mmHg,极显著高于空白对照组,造模成功。(4)丹参复方对高血压大鼠具有显著的降压效果,高剂量组效果最好,血压下降到140 mmHg/118 mmHg。通过检测大鼠血液和脏器指标发现:1)丹参复方能显著降低血管收缩因子含量,高剂量组中Renin、AngII、ET-1含量分别降低了18.37%、38.12%、37.94%;2)显著提高舒张因子含量,高剂量组中NO含量提高52.24%,eNOS活性增强;3)显著降低左心室肥厚指数和心脏系数;4)调节血脂血糖,降低TG、TC、LDL-C、Insulin和UA含量,增加HDL-C含量;5)改善氧化应激,显著增强SOD和GSH-Px活性,降低MDA含量。以上结果表明丹参复方主要调节高血压大鼠的RAS系统和内皮功能,平衡血管收缩舒张因子,其次还能够调节机体糖脂代谢异常和改善氧化应激,通过多方面协同作用起到降血压效果。
【学位授予单位】：合肥工业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R285.5;R-332
【图文】：

靶点,高血压病,化合物

图 2. 1 化合物靶点与高血压病相关靶点的交集Fig 2.1 Intersection of compound targets and hypertension-related targetsO 富集分析了验证上述潜在靶点的有效性以及与高血压的相关性，对靶点进行。将筛选得到的 221 个靶点映射到 string 数据库，可以得到细胞组以及生物学组成三个方面的富集结果，见图 2.2、2.3 和 2.4。通过集结果分析可知，靶点主要是作用于细胞质，质膜以及细胞核；对结果分析可知，靶点主要作用于核受体活性（nuclear receptor acti物酶活性（peroxidase activity）、肾上腺素能受体活性（adrenergic）、细胞因子活性（cytokine activity）、G 蛋白偶联胺受体活性（Gd amine receptor activity）、RNA 聚合酶 II 转录因子结合（RNA polcription factor binding）、磷酸酶结合（phosphatase binding）等方面的转录以及信号传递多个过程，同时这些受体与其他蛋白质一起调表达，从而控制生物体的发育，稳态和代谢。其中，肾上腺素能受

靶点,富集

血管反应加强，动脉血压升高；G 蛋白偶联胺受体活性能够调节自主神经系统，交感神经和副交感神经的活动都受到它的调节，控制着很多自律的生理功能，包括血压，心跳，消化等；儿茶酚胺包括去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺，涉及到心血管系统，儿茶酚胺分泌过量会导致血压升高，严重时会引发心肌梗塞，而分泌过低会导致低血压，因此儿茶酚胺含量水平与猝死、冠状心脏病和心脏不充血等存在联系。对生物过程富集分析表明，除去一些宽泛的生物过程，靶点主要参与了脂质分解代谢过程、调节血压、平滑肌收缩、炎症反应、一氧化氮（NO）生物合成过程、调节心肌组织生长等，这些过程都与高血压紧密相关，其中 NO是最早被鉴定为内源性舒张因子的物质，有内皮细胞在一氧化氮合酶的作用下产生[79]。NO 在调节血压稳定方面具有关键性作用，有研究表明增强 NO 信号表达与血压降低有关，还能降低冠心病和外周性动脉疾病的风险，NO 信号失活，能够导致血压上升[80]。平滑肌细胞能够释放多种生长调节因子起到收缩和扩张血管的作用[81]，另外，越来越多的研究证明，炎症反应也与高血压有关，如炎症因子 C 反应蛋白[82-83]，IL-6[84]，白细胞[85]等。通过 GO 分析，我们发现丹参复方的潜在靶点与高血压密切相关，也说明了靶点筛选的可靠性。

【参考文献】